[发明专利]一种用于检测6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮有关物质的方法

说明书

本发明提供一种用于检测6‑氯‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮有关物质的方法，采用的色谱条件为：色谱柱为InertsilODS‑3(4.6×250mm，5μm)，柱温为25～35℃，检测波长210～220nm，流动相为以磷酸盐缓冲液体(磷酸调节pH＝2.9～3.1)为A相，以乙腈为B相，流速为0.9～1.1ml/min。利用本发明的方法可以准确地进行6‑氯‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮中有关物质定量分析，可以有效将6‑氯‑1,3‑二氢吲哚‑2‑酮与杂质分离，专属性、精密度、耐用性均符合要求，检测效果良好。

技术领域

本发明涉及一种高效液相色谱分析方法，尤其是一种用于检测6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮的有关物质方法。

背景技术

齐拉西酮(Ziprasidone)由辉瑞于1987年研制合成，该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。2001年2月25日，该公司的盐酸齐拉西酮胶囊获准在美国上市；2002年6月21日，甲磺酸齐拉西酮注射剂获准在美国上市，商品名为Geodon，此后相继在瑞典、新西兰等超过89个国家上市。齐拉西酮的适应证包括精神分裂症、双相情感障碍急性燥狂发作及混合性发作。

2004年，有临床数据表明，用于治疗精神分裂症的Geodon与原有药物相比，在有效性、剂量灵活性、不良反应耐受等方面具有独特优势，该药销售额增长强劲。2006年，该药成为美国增长最快的非典型抗精神病药物。2009年，Geodon位列美国品牌药零售销售额TOP200，销售额为8.74亿美元。2011年，Geodon在美国的销售额约为8.59亿美元。

6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮(1)为齐拉西酮合成步骤中的重要中间体，其主要是通过1,4-二氯-2-硝基苯经缩合、脱羧、还原和环合制备得到。

现有技术对6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮中的杂质并无相应的分析检测方法，其存在的杂质可能会传导至盐酸齐拉西酮中影响产品的质量，因此，为不断提高药品的安全性和有效性，迫切需要建立一种操作简便、灵敏度高、重现性好的中间体有关物质检测方法。

根据6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮的合成路线，其可能存在的杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E的化学结构式分别为：

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供一种6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮及有关杂质的分析检测方法，用于监控质量。该方法具有分离度高，操作简单，分析时间短，重复性及耐用性良好，结果稳定可靠的优点。

为了实现本发明目的，发明人通过大量的验证，本发明的技术方案是这样实现的：

一种用于检测6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮有关物质的方法，所述方法采用高效液相色谱对6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮及有关物质进行定量检测，其高效液相色谱条件包括：色谱柱为Inertsil ODS-3(4.6×250mm，5μm)，流动相A为磷酸盐缓冲液体系(pH＝2.9～3.1)，流动相B为乙腈，检测波长为210～220nm，柱温为25～35℃，流速为0.9～1.1ml/min。

优选的，所述磷酸盐缓冲液体系是由磷酸二氢钾和水混合，并用磷酸调节pH值至2.9～3.1的磷酸二氢钾溶液。

优选的，磷酸二氢钾溶液的pH为3.0。

优选的，磷酸二氢钾溶液为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液。

优先的，检测波长为215nm。

优选的，柱温为30℃。

优选的，流速为1.0ml/min。

优选的，本发明所述用于检测6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮有关物质的方法，可通过以下步骤实现：