[发明专利]一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法

说明书

本发明公开了一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法，包括如下步骤：3‑吡啶甲醛与手性叔丁基亚磺酰胺在钛酸酯的作用下进行缩合反应；再经（1,3‑二恶烷‑2‑基乙基）溴化镁反应；经酸性条件下环合；最后经还原和胺甲基化，得手性尼古丁。本申请提供了一种新的手性尼古丁的合成方法，反应路线短，以手性叔丁基亚磺酰胺为起始原材料，原料易得、廉价，无需高昂或制备复杂的手性催化剂，且每步反应操作简单，反应生成的手性尼古丁的收率高、ee值高，降低了手性尼古丁的生产成本。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法。

背景技术

随着电子烟行业的迅猛发展，尼古丁作为电子烟的重要活性成分之一，需求日益增大，其中具有光学活性的单一构型的尼古丁受到人们的广泛关注。然而目前手性尼古丁的制备方法研究较少，基本是通过手性拆分的方法获得的，但手性拆分试剂昂贵，不利于工业化生产。

公开号为CN104341390A的专利公开了一种手性尼古丁的制备方法，以环状亚胺为起始原料，需要昂贵的手性催化剂，采用的是手性催化剂诱导形成手性中心。公开号为CN11233829A的专利公开了一种光学活性的尼古丁的制备方法，采用含氮或含磷的手性配体制备有机金属催化剂，以亚胺盐衍生物为起始原料制备了手性尼古丁，同样也是以含氮或含磷的手性配体制备的有机金属催化剂为手性催化剂诱导形成手性中心，该有机金属催化剂的制备方法较复杂，生产成本较高。本申请人发现，手性催化剂的使用使得整个合成手性尼古丁的反应步骤较多，导致手性尼古丁的收率较低。

手性叔丁基亚磺酰胺是一种来源较广且价廉的原料，但目前还未见以手性叔丁基亚磺酰胺为原材料合成手性尼古丁的报道。

发明内容

为了减少手性尼古丁的反应步骤，本申请提供一种手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法。

第一方面，本申请提供一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法，采用如下技术方案实现：

一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法，包括如下步骤：

S1、3-吡啶甲醛与手性叔丁基亚磺酰胺在钛酸酯的作用下进行缩合反应，得手性2-甲基-N-(吡啶-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺；

S2、手性-2-甲基-N-(吡啶-3-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺与(1,3-二恶烷-2-基乙基)溴化镁反应，得手性N-(3-(1,3-二恶烷-2-基)-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；

S3、手性N-(3-(1,3-二恶烷-2-基)-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在酸性条件下进行环合，得手性3-(3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)吡啶；

S4、手性3-(3,4-二氢-2H-吡咯-2-基)吡啶经还原和胺甲基化，得手性尼古丁。

通过采取上述技术方案，本申请以手性叔丁基亚磺酰胺为起始原材料，手性叔丁基亚磺酰胺与3-吡啶甲醛缩合反应，再经(1,3-二恶烷-2-基乙基)溴化镁反应，经酸性条件下环合，最后经还原和胺甲基化，得手性尼古丁。本申请合成手性尼古丁的反应路线较短，原料易得且价廉，可以降低手性尼古丁的生产成本，且本申请的每步反应操作及处理操作均简单，反应生成的手性尼古丁的收率高、ee值高。本申请提供的由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法是一种合成单一构型的尼古丁的较优方法。

优选的，所述S1步骤中，所述3-吡啶甲醛、手性叔丁基亚磺酰胺和钛酸酯的摩尔比为1:1:(1～3)；更优选的，所述3-吡啶甲醛、手性叔丁基亚磺酰胺和钛酸酯的摩尔比为1:1:2。

本申请中，所述手性叔丁基亚磺酰胺可以为(S)-叔丁基亚磺酰胺或(R)-叔丁基亚磺酰胺，是由最终产物手性尼古丁的构型决定的。当手性叔丁基亚磺酰胺为(S)-叔丁基亚磺酰胺时，手性尼古丁为(S)-尼古丁；当手性叔丁基亚磺酰胺为(R)-叔丁基亚磺酰胺时，手性尼古丁为(R)-尼古丁。