[发明专利]一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺

说明书

本发明涉及一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，属于制药技术领域，包括以下步骤：第一步、将2‑氯‑1‑(2，4‑二氯苯基)乙酮、咪唑和无水甲醇搅拌混合后，回流反应，加入双氧水、一水合氨和改性催化剂，继续反应，纯化处理，得到纯度较高的(Z)‑2'‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑2,4‑二氯苯乙酮肟；第二步、使(Z)‑2'‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑2,4‑二氯苯乙酮肟和2，4‑二氯氯苄发生取代反应，通过抽滤，洗涤，干燥、重结晶，得到高纯度硝酸奥昔康唑，通过对传统合成工艺进行分析，改变合成方法和添加改性催化剂的方式，减少杂质的产生，提高生产环节产物的纯度，减少合成步骤，缩短合成路线，提高生产效率。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体地，涉及一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺。

背景技术

硝酸奥昔康唑(Oxiconazole nitrate)为咪唑类抗真菌药，已于1983年批准上市，具有广谱的抗真菌作用，对多种皮肤癣菌、白念珠菌、毛霉、曲霉和根霉均有作用，特别是对红色毛癣菌显示出很强的抗菌活性。硝酸奥昔康唑的抗真菌活性是通过抑制真菌细胞膜的重要组成部分麦角甾醇的生成而发挥作用的。

现有较为成熟硝酸奥昔康唑的合成方法是以1，3-二氯苯为起始原料，经过傅克酰基化、N-烃基化、肟化得到(Z)-2-(1H-咪唑基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮肟，(Z)-2-(1H-咪唑基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮肟再与2，4-二氯氯苄反应，最后与硝酸成盐得到最终产物硝酸奥昔康唑。该工艺过程在N-烃基化和肟化时采用“一釜法”合成，同时对反应的影响因素进行了优化。但是肟化过程是不对称酮的肟化反应，会生产Z、E两种异构体，影响后期硝酸奥昔康唑的纯度，并且酮的肟化采用盐酸羟胺为原料，盐酸羟胺的使用量大，工艺复杂，原料利用率低，并且反应过程中产生大量的无机盐副产物对环境污染大，因此，本发明在于提供一种环境友好、不产生副产物和原位合成羟胺的方法来制备酮肟，进而优化硝酸奥昔康唑的合成工艺，提供其纯度和收率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，以解决上述背景中所提出的问题。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种高纯度硝酸奥昔康唑的合成工艺，包括以下步骤：

第一步、向三口烧瓶中加入2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮、咪唑和无水甲醇，室温搅拌20min后，升温回流反应3-4h，反应结束后，加入双氧水、一水合氨和改性催化剂，反应温度25℃，转速100-150r/min条件下搅拌反应4-6h，反应结束后，加入体积一倍去离子水终止反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯，得到粗品，将粗品于乙二醇单甲醚中重结晶，70-80℃下真空干燥2-4h得到纯化物，纯化物经过光照处理后，质控，得到纯度较高(Z)-2'-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二氯苯乙酮肟；

反应过程如下：

第二步、将(Z)-2'-(1H-咪唑-1-基)-2,4-二氯苯乙酮肟悬浮于乙腈中，搅拌下加入氢氧化钾，搅拌至固体溶解，滴加2，4-二氯氯苄的乙腈溶液，滴加完毕，于35℃下搅拌反应2.5h，加去离子水，以浓硝酸调节反应液pH＝2，剧烈搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用去离子水洗涤3-5次，干燥后于无水乙醇中重结晶，质控，得到高纯度硝酸奥昔康唑。

反应过程如下：

进一步地，第一步中2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮、咪唑、无水甲醇、双氧水和一水合氨的用量比为1mmol：1mmol：35-40mL：2mL：5mL，改性催化剂的用量为2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮质量的2.8-3.5％，双氧水的质量分数为30％，一水合氨的质量分数28％。

进一步地，第一步中光照处理具体步骤为：