[发明专利]一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法，以价廉易得的对卤碘苯化合物及间羟基苯胺为原料，在铜催化剂、配体存在下进行Ullmann偶联反应，得到卤代3‑苯氧基苯胺，该中间体在重氮试剂作用下，与硫代硫酸钠及苄氯作用，实现苄硫基化，得到苄基(3‑(4‑氯苯氧基)苯基)硫烷，最后经氧化氯代试剂处理，得到目标化合物。本发明通过对合成路线的优化设计，缩短了合成步骤的同时，降低了该路线的合成成本；反应中可操作性强，反应选择性高，未使用高毒、高腐蚀性、高度染环境的试剂，更适宜规模化扩大生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法。

背景技术

3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物，同时具有芳基醚和磺酰氯结构，可作为作用于基质金属蛋白酶的抑制剂的中间体砌块，能够应用于治疗由于酶活性太高而导致的相关疾病，如组织溃疡、牙周疾病和主动脉瘤疾病等。

现有技术中，3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成一般是先磺化后再氯化，因此会用到氯磺酸、氯化亚砜等强酸、强氧化性试剂，反应不利于环保的同时，对实验设备的腐蚀性较强，且该合成方式操作繁琐，后处理过程废水量大，能耗高。

此外，欧洲专利EP0457140A2还公开了一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法，该方法采用先苄硫基化，再氧化氯化的合成策略对5-(2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-硝基苯磺酰氯等3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物进行合成，该方法在苄硫基步骤中，采用苄硫醇作为原料进行反应，该试剂价格昂贵，味道大，一旦泄露，即长时间残留于空气中，难以去除，严重影响周围空气质量，且受热分解产生有毒的硫化物烟气将进一步造成环境污染；同时，在氧化氯化步骤中，采用氯气作为氧化氯化试剂，氯气作为高毒气体，储存及反应过程都存在诸多不便。

发明内容

为了解决现有3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物合成技术中所用试剂高毒、高腐蚀性、高度污染环境等问题，本发明提供了一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法，该合成方法步骤精简，原料价廉易得，反应条件温和，绿色环保。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物的合成方法，合成路线如下：

其中，X表示氟、氯或溴；

合成方法包括以下步骤：

(1)冰水浴下，将第一配体、对卤碘苯(化合物1)和间羟基苯胺加入到第一溶剂中，再将碱加入体系中，加入铜催化剂，惰性气体保护下升温反应至完全，萃取纯化，得到化合物3；(2)冰水浴下，将硫代硫酸钠加入到第二溶剂中，加入苄氯、第一催化剂、第二配体，升温反应至反应完全，冷却至0-5℃时依次加入化合物3和重氮化试剂，反应完全后萃取纯化，得到化合物4；

(3)室温条件下，将化合物4加入第三溶剂、有机酸的混合溶液中，冰水浴冷却至0-10℃，加入氧化氯代试剂，低温反应完全后萃取纯化，得到所述的3-(卤代苯氧基)苯磺酰氯衍生物(化合物5)。