[发明专利]一种吸入式肺表面活性剂纳米仿生体的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及吸入式肺表面活性剂纳米仿生体的制备方法及其应用，有效解决吸入式肺表面活性剂纳米仿生体的制备及增强抗肺纤维化治疗提高疗效的用药问题，采用纳米仿生技术，以肺表面活性剂功能性成分为材料，模拟肺表面活性剂在肺泡表面的多膜结构，利用薄膜分散法制备肺表面活性剂纳米仿生体，同时在其脂质层负载活性氧清除剂虾青素，内核中包载抗肺纤维化药物吡非尼酮，构建具有修复、治疗一体化的纳米药物递送系统的吸入式肺表面活性剂纳米仿生体，在修复肺泡Ⅱ型上皮细胞功能的同时，向受损肺泡补给功能性肺表面活性剂，快速有效修复肺功能，增强了吡非尼酮的治疗效果，使吡非尼酮成功跨过肺表面活性剂层，提高吡非尼酮向肺组织的高效转运，协同增强肺纤维化治疗。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种吸入式肺表面活性剂纳米仿生体的制备方法及其应用。

背景技术

肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）是一种慢性进展性肺疾病，病死率极高，诊断后患者平均生存期为3-5年。PF发病机制尚不明确，以肺间质内细胞外基质过度沉积、肺泡大面积塌陷为特征，最终因呼吸衰竭而导致死亡。目前只有吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）和尼达尼布被批准用于PF治疗，虽然这两种药物能延缓肺活量下降的速度，但无法恢复肺功能。此外，肺作为人体与外界环境直接接触的器官，具有很强的防御系统以抵抗外来物侵害，其中肺表面活性剂层是外来物进入肺组织的主要屏障。因此，实现肺功能恢复及药物向肺组织高效转运对提高PF患者生存率具有重要意义。

肺泡作为肺内气体交换的主要场所，其微观结构直接影响着肺功能。但在PF发病过程中，由于细胞外基质过度沉积，肺泡大面积塌陷，导致气体交换受阻。因此，可以通过重建肺泡结构恢复肺功能。肺表面活性剂是维持肺泡结构稳定的主要因素，其由肺泡Ⅱ型上皮细胞（Type Ⅱ alveolar epithelial cell，AEC Ⅱ）合成、分泌。而在PF患者肺组织中，由于氧化应激，AEC Ⅱ功能受损，无法合成肺表面活性剂。修复AEC Ⅱ已成为肺功能恢复的一个常用手段。

随着纳米科学与技术的快速发展，纳米仿生技术在药物递送系统方面已取得了巨大进步。目前，这些仿生纳米粒主要通过内源性物质伪装，模拟生物体。这种仿生技术最大程度保留了生物体的特性，但极大受限于取材的难易度。肺表面活性剂是覆盖在肺泡表面的一层脂质蛋白复合物，很难从生物体内直接获取。同时肺表面活性剂又以多种形式存在于肺组织中，依据代谢过程可大致分为三类：管状髓磷脂（新分泌的肺表面活性剂直接转变而成，结构复杂）、多层结构（将继续在肺泡表面参与循环）、单层小体（肺泡表面使用过的肺表面活性剂形成）。其中模拟肺表面活性剂的多层结构，是纳米仿生体进入肺表面活性剂循环，实现药物向肺组织高效转运的一个有效技术途径。

因此采用纳米仿生技术，以肺表面活性剂功能性成分为原料，模拟肺表面活性剂在肺泡表面的多膜结构，构建肺表面活性剂纳米仿生体（PSBs），作为向肺组织高效转运的药物递送载体。结合抗纤维化药物吡非尼酮（PFD）和活性氧清除剂虾青素（Astaxanthin，AST）这两种药物的作用位点及肺表面活性剂循环特性，将PFD包载在PSBs的水溶性内核中，AST负载在PSBs的脂质膜中，得到PSBs/AST@PFD。当PSBs经吸入性给药到达肺泡后，因组成、结构与PS相似，PSBs脂质膜逐渐与PS相融合，为肺泡补给功能性肺表面活性剂的同时，脂质膜负载的AST随着肺表面活性剂循环被逐渐转运至AECⅡ并修复其功能。与此同时，包裹在PSBs内核中的PFD被原位释放至肺表面活性剂层内侧，成功跨过肺表面活性剂层，有效进入肺组织间质发挥疗效。但至今未见有公开道。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种吸入式肺表面活性剂纳米仿生体的制备方法及其应用，可有效解决吸入式肺表面活性剂纳米仿生体的制备及增强抗肺纤维化治疗提高疗效的用药问题。