[发明专利]奥那司酮延长释放组合物和方法

说明书

本申请涉及奥那司酮延长释放组合物和方法。提供了奥那司酮延长释放制剂和施用奥那司酮延长释放制剂的方法。与即刻释放制剂相比，奥那司酮延长释放制剂提供足够的治疗活性，具有减少的不利副作用的潜力。本文描述的方面提供了包括作为活性成分的约2mg至约100mg的量的奥那司酮的延长释放药物组合物。延长释放药物组合物(本文也称为ER制剂)还包括适用于所需剂型(例如，片剂、胶囊剂等)和用于延缓活性成分释放的赋形剂。

本申请是申请日为2015年11月16日，申请号为201580062192.1，发明名称为“奥那司酮延长释放组合物和方法”的申请的分案申请。

优先权要求

本申请要求2014年11月17日提交的美国临时专利申请序列号62/080,868的优先权。以上引用的申请通过引用如同重新全文陈述一样并入本文。上述引用的申请和本文引用的所有参考文献(包含但不限于专利和专利申请)通过引用全文并入。

背景

奥那司酮(ONA)是一种抗孕激素(progestin)药物和孕酮(progesterone)受体拮抗剂，其最初是为潜在的避孕用途和在良性妇科紊乱中的使用(例如治疗子宫肌瘤)而开发的。然而，奥那司酮在晚期乳腺癌中已经表现出显著的活性。据认为，ONA结合至孕酮受体(PR)，阻止PR与DNA结合，从而抑制或消除PR诱导的DNA转录。参见例如Klijn等人，Progesterone antagonists and progesterone receptor modulation in thetreatment of breast cancer,Steroids,v.65,pp.825-830(2000)；Jonat等人，Theclinical efficacy of progesterone antagonists in breast cancer,EndocrineTherapy of Breast Cancer,pp.117-124。

奥那司酮是I型孕酮受体(PR)拮抗剂，其阻止PR诱导的DNA转录。使用例如免疫组化伴随诊断程序测量的来自癌症患者的组织样品中的转录激活的PR(APR)的存在表明对用奥那司酮抗癌活性治疗的敏感性。奥那司酮抗癌活性在多个临床前模型和具有未经历激素治疗(hormone therapy-naive)或他莫昔芬耐药的乳腺癌的患者的临床研究中记载。尽管在乳腺癌模型中有希望的活性，但由于肝功能测试异常，奥那司酮作为肿瘤药物的开发被终止。参见例如Robertson等人，Eur J Cancer.35(2):214-8(Feb.1999)。

孕酮受体(PR)的表达已经在乳腺[Mote 2000，Lange 2008]、子宫内膜[Kim 2013，Mortel 1984]、前列腺[Lange 2007，Bonkhoff 2001]、卵巢[Sieh2013]和其他几种癌症[Yin 2010，Ishibashi 2005，Blankenstein 2000]中被描述。已经显示抗孕激素对不同类型癌细胞的生长具有抑制作用，并且抗孕激素治疗已经在乳腺癌[Jonat 2013]、子宫内膜癌[Thigpen 1999]、前列腺癌[Taplin 2008]和子宫肉瘤[Koivisto-Korander 2007]中被研究。

孕酮的作用由两种不同的核受体蛋白(PRA和PRB)、单个PR基因的两种转录同种型(isoform)介导。在正常乳腺和正常子宫内膜的管腔上皮细胞中，两种PR同种型都被表达并且为介导孕激素配体的生理作用所需要[Mote 2002，Arnett-Mansfield 2004]。两种PR同种型都已经在恶性组织，例如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和前列腺癌中被检测到[Cottu2015]。