[发明专利]一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，以廉价易得的L‑苯甘氨酸1为原料，该路线操作方便，立体选择性好，反应条件温和，分离纯化简单，总产率较高，可以放大制备。采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物(结构式见式1)。是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要的进展。作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。

多西紫杉醇(Docetaxel)是以紫杉树中的化学物质10-脱乙酰基巴卡丁III为基础而合成出来的一种药物(结构式见式1)。它的化学结构式以及药物作用机制与紫杉醇相似，即抑制微管的解聚，抑制细胞分裂。

式1:紫杉醇、多西紫杉醇以及10-脱乙酰基巴卡丁III的结构式

多西紫杉醇对多种小鼠及人的肿瘤细胞株具有强烈的细胞毒作用，其细胞毒作用是紫杉醇的1.3-12倍；而且它的水溶性和生物利用度较好，毒副作用也较低，同时具有协同抗癌作用。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗，是抗肿瘤临床常用药物之一。因此它具有很好的市场应用前景。

由于全合成存在着许多局限性，为了满足现代药用需求，目前多西紫杉醇的化学合成主要采用半合成法。多西紫杉醇的半合成主要包括三个部分：侧链的合成，母核的保护，侧链与母核链接。半合成路线以自然界中含量较高的10-脱乙酰基巴卡丁III为母核原料，通过与左边的手性侧链的酯化反应，最后脱除保护基得到目标产物。

1994年法国科学家Eric Dkliir等人报道以(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸甲酯为起始原料合成多西紫杉醇(见下式)。

2010年Jean-Pierre Genêt等人报道以(2S,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸甲酯为起始原料，在关键的酯化反应中在高温条件下完全的异构化能够发生；通过五步反应也能以较高总产率制备出多西紫杉醇(见下式)。

文献报道的多西紫杉醇的合成均需要合成手性侧链中间体来完成。目前多西紫杉醇手性中间体的合成主要有三种方法。

(1)文献【Chem.Commun.,1994,21-22】公开了Sharpless不对称双羟化反应法

该合成路线通过Sharpless不对称双羟化然后化学选择性以及立体选择性的引入叠氮基团，立体选择性好，总产率较高，但路线冗长，操作繁琐。而且Sharpless双羟基化反应所需的锇酸钾K₂(OsO₂(OH)₄)以及配体价格昂贵，成本较高。

(2)文献【Eur.J.Org.Chem.,2002,2260-2264】公开了Sharpless不对称羟胺化法

该路线通过Sharpless不对称羟胺化反应一锅法合成目标化合物，非常简洁高效；但立体选择性较差，ee值只有80％。而且反应所需的锇酸钾K₂OsO₂(OH)₄以及配体价格昂贵，成本较高。