[发明专利]一种注射用头孢曲松钠的制备工艺

说明书

本发明提供一种注射用头孢曲松钠的制备工艺，优化反应进程，在7‑氨基头孢烯三嗪酸和AE‑活性酯反应终点加入解吸剂，解吸剂通过筛选且调整质量体积比，控制混合的温度和时间，有效的将固体杂质进行回收，再经大孔树脂吸附柱进行吸附，得到头孢曲松钠粗品，溶解析晶、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠，溶液澄清、主要含量高、稳定性好，可长期保存，并且在温度40℃下可保存3个月；同时，从使用设备到工作环境都进行灭菌处理，避免在制备过程中导致的头孢曲松钠的性能受损导致的其使用效果降低的问题。

技术领域

本发明涉及医用品制备工艺领域，特别涉及一种注射用头孢曲松钠的制备工艺。

背景技术

头孢曲松钠，其化学名为：(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(2-甲基-6-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物；临床广泛应用于敏感呼吸道感染、泌尿系统感染等。

注射用头孢曲松钠钠粉针制剂的制备过程一般是先制备头孢曲松钠钠粗品溶液，然后向其中加入溶析剂进行结晶，最后洗涤晶体并干燥，分装得到成品；专利“一种注射用头孢曲松钠钠的制备方法”，专利号：CN104370941A，公开了注射用头孢曲松钠钠的制备方法，该方法是用无菌水溶解头孢曲松钠钠粗品，易导致头孢曲松钠钠的降解，从而会降低产物的纯度，导致色级升高，并且会加重副作用的发生，降低药效。另外有在多元溶剂体系中，由7-ACT和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE)在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体，此合成路线得到的产品中2-巯基苯并噻唑(2-M)含量极度超标，不能有效分离，回收困难；并且该方法制得的头孢曲松钠需要在低温保存，常温或高温下不易储存。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种注射用头孢曲松钠的制备工艺，解决上述问题。

本发明的技术方案是这样实现的：一种注射用头孢曲松钠的制备工艺：包括以下步骤：

S1、将7-氨基头孢烯三嗪酸(7-ACT)和AE-活性酯在胺类催化剂的作用下进行反应，反应条件：温度5～10℃、时间20～60min，反应达到终点时加入解吸剂搅拌混合，静置，固液分离后，得到固体和料液，将固体进行回收；加入解吸剂使得反应副产物2-巯基苯并噻唑(2-M)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)直接以固体形式分离；

S2、将S1得到的料液通过D201大孔树脂吸附柱，控制流速3～8mL/h，过滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品，反应料液吸附后提高纯度，保证产品质量；

S3、将S2头孢曲松钠粗品加入注射用水搅拌溶解，调节pH至6.0±0.1，得到头孢曲松钠溶液后，再加入成盐剂析出晶体，养晶，得到白色结晶固体；

S4、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。

进一步的，所述S1胺类催化剂为三乙醇胺、N,N-二甲基环己胺、N-乙基吗啉、2,4-二甲基吡啶中至少一种。

进一步的，所述S1解吸剂为二钠盐与连二亚硫酸钠混合物的水溶液。

进一步的，所述解吸剂中二钠盐、连二亚硫酸钠、水的质量体积比g/mL为1:0.6～2:50～80。

进一步的，所述S1解吸剂的添加量为7-ACT和AE-活性酯总质量的30～50％。调整解吸剂的添加量，利于反应副产物充分析出。

进一步的，所述S1加入解吸剂的温度10～15℃，静置1～3h。

进一步的，所述S3中成盐剂为异辛酸钠、氢氧化钠或乙酸钠中至少一种。