[发明专利]达格列净的制备方法

说明书

本发明公开了一种达格列净的制备方法，包括如下步骤：(1)将式Ⅱ所示化合物溶液与正丁基锂溶液于微通道反应装置中的第一微反应器中反应；(2)将第一微反应器流出液与式Ⅲ所示化合物于微通道反应装置中的第二微反应器中反应，得到式Ⅳ所示化合物；(3)将式Ⅳ所示化合物于微通道反应装置中的第三微反应器中进行还原反应，得到式V所示化合物；(4)将式V所示化合物去保护，得到式I所示的达格列净。本发明方法采用苄基保护的葡萄糖内酯作为起始原料，避免了异构体杂质和开环杂质的产生和多次衍生化，立体选择性较高，减少了后处理步骤和废料产生；同时，收率高，纯度高，合成步骤少，操作简便，安全性高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及达格列净的制备方法。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin)是一种商品名为Farxiga的可逆的、高选择性的降糖药物，主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。其作用机制是通过抑制表达于肾脏的SGLT2减少肾小管对葡萄糖的重吸收，使过多的葡萄糖通过尿液排出体外，从而降低血浆葡萄糖水平。与传统的降糖药相比，达格列净不会引起低血糖及体重增加等不良反应，同时不会引起严重的胃肠道反应，且不需注射给药，提高了患者用药的顺应性，具有广阔的应用前景。

达格列净的化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具体结构如式Ⅰ所示，

达格列净主流的合成路线(路线一)为：4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯在-78℃低温下与正丁基锂-卤交换生成苯基锂衍生物，再与三甲基硅基(TMS)保护的葡萄糖内酯反应生成糖苷键，反应液直接用甲醇和甲磺酸溶液淬灭，再用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原脱除甲氧基得到两种构型的达格列净粗品，粗品与乙酸酐发生乙酰化反应后重结晶纯化，最后脱除乙酰基得到达格列净纯品。该方法缺点在于步骤多，糖环上的羟基被两次衍生化，产生废料多，该路线中葡萄糖酸内酯在异头碳羟基醚化及脱三甲基硅烷保护基步骤中会产生呋喃环异构体杂质，杂质不易除去，影响产品收率。其次，正丁基锂参与的卤交换反应中，4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯的氯可能和正丁基锂发生卤交换反应；正丁基锂性质活泼易燃，生产安全性较差，-78℃低温条件较为苛刻。

Lemaire等报道了一种合成路线见路线二，利用芳基锌衍生物与特戊酰基保护的溴代葡萄糖偶联，最后脱除保护基得到达格列净纯品。该合成路线中葡萄糖化合物有特戊酰基团时，需要该化合物和溴试剂反应，增加了工艺成本和步骤，也涉及到溴试剂的处理问题。

Zhu等报道了在钯催化剂存在的情况下，构型稳定的(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)三丁基锡烷与芳族卤化物进行立体的交叉偶联反应(路线三)，具有较强的立体控制性。但反应中使用钯和铜等金属催化剂，易造成金属残留，影响药物的稳定性，不适合工业化生产。

Anna Sadurní团队和Kuduva团队也在2018年相继报道了用苄基保护的葡萄糖内酯和芳基锂衍生物发生交叉偶联反应，立体选择性高，但反应中均使用了正丁基锂，安全性较差，工艺繁琐，操作不便。

综上，合成路线中主要存在的问题：1)使用的三甲基硅基和特戊酰基保护基保护的葡萄糖内酯，工艺中糖环上的羟基需多次衍生化，或需要使用大量溴试剂，易产生异构体杂质和大量废料，工艺步骤较长且对环境不友好。2)工艺进程中多使用正丁基锂参与的交叉偶联反应，条件较为苛刻，且生产安全性较差。因此，本发明提供了一种新的达格列净的制备方法。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种达格列净的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种达格列净的制备方法，包括如下步骤：