[发明专利]达格列净的制备方法

权利要求书

1.一种达格列净的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将53.6 mmol式Ⅱ所示化合物溶于107 mL甲苯-四氢呋喃得混合溶液A，其中，V甲苯：V四氢呋喃=2：1；将24 mL的2.5 mol/L正丁基锂的正己烷溶液作为溶液B；将73.08 mmol式Ⅲ所示化合物溶于75 mL的甲苯得到混合溶液C；

氮气保护下，将混合溶液A和溶液B分别泵入第一微混合器，充分混合后，通过第一微通道反应器反应得到包含芳基锂化合物的反应流出液；其中，A的进样速率为2.28 mL/min，B的进样速率为0.5 mL/min，微通道反应装置的第一微通道反应体积为42 mL，反应温度为-45^oC，反应停留时间为15 min；

将第一微通道反应器流出液，其包含芳基锂化合物的反应流出液，和溶液C分别同时泵入第二微混合器，充分混合后通入第二微通道反应器进行偶联反应；其中，溶液C的进样速率为1.60 mL/min，微通道反应装置的第二微通道反应体积为132 mL，反应温度为-45 ^oC，反应停留时间为30 min；反应完毕，将体系缓慢转入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物，即式Ⅳ所示化合物，未经纯化直接用于下一步反应；

（2）将50.9 mmol式Ⅳ化合物和101.8 mmol三乙基硅烷溶于170 mL二氯甲烷-乙腈得混合溶液D，其中，V二氯甲烷：V乙腈=1：1；取76.4 mmol三氟化硼乙醚为溶液E；

将混合溶液D和溶液E分别泵入第三微混合器，充分混合后，通过第三微通道反应器反应得到包含式Ⅴ化合物的反应流出液；其中，混合溶液D的进样速率为1.0 mL/min，溶液E的进样速率为0.05 mL/min，微通道反应装置的第三微通道反应体积为21 mL，反应温度为-20℃，反应停留时间为20 min；反应完毕，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩出去有机相，加入水，乙酸乙酯萃取；合并有机相，依次用水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得式Ⅴ化合物；

（3）将245.55 mmol甲酸铵溶于180 mL甲醇，搅拌使其溶解；加入46.32 mmol式Ⅴ化合物和12.30 g 10% Pd /C，回流反应1 h，迅速冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液与洗液，经硅胶柱色谱纯化，得式I所示的白色固体达格列净；

其中，X选自溴。