[发明专利]一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺

说明书

本申请涉及医药中间体的领域，具体公开了一种4‑氯吡咯并[2,3‑d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4‑氯吡咯并［2,3‑d］嘧啶粗品；其中化合物Ⅰ为；化合物Ⅱ为；化合物Ⅲ为；化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl₃。本申请采用溴代乙醛缩二甲醇与氰基乙酸乙酯进行回流反应，利用制备得到的2‑氰基‑4，4‑甲氧基丁酸乙酯与醋酸甲脒进行一锅法氯代反应，大大缩短了反应周期。

技术领域

本申请涉及医药中间体的技术领域，更具体地说，它涉及一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺。

背景技术

4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成许多抗菌药、抗肿瘤药、抗椎体虫药的医药中间体，在医药领域应用较为广泛，比如合成用于治疗中重度类风湿性关节炎的药物巴瑞克替尼(baricitinib)、用于阻断多种炎性细胞因子的JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)等药物；同时对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症有良好的治疗效应，可有效抑制JAK1和JAK3的活性。

相关技术中，公开号为CN104860950A的中国专利中记载了以溴代乙醛缩二乙醇和氰基乙酸乙酯为起始原料，以DMF为溶剂，氢化钠做碱反应制备得到2-氰基-4，4-乙氧基丁酸乙酯，再与醋酸甲脒关环后得到4-羟基吡咯并嘧啶，最后在的三氯氧磷中氯化得到4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶，该路线中的氢化钠使用环境较为苛刻，且容易给工业化生产带来安全风险，氯代反应使用大量三氯氧磷进行后处理会产生大量的废水，且关环过程中需要将4-羟基吡咯并嘧啶分离干燥，延长了生产周期。

WO2018029641专利中记载了以溴代乙醛缩二甲醇和氰基乙酸乙酯为起始原料，无溶剂条件下碳酸钾为碱，反应得到2-氰基-4，4-甲氧基丁酸乙酯，同样再与醋酸甲脒关环后分离得到4-羟基吡咯并嘧啶，最后在三氯氧磷中氯化得到4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶，该路线同样需要分离出4-羟基吡咯并嘧啶，生产周期相应也会延长，产能会受到限制。

针对上述中的相关技术，4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备工艺存在分离工序复杂、生产周期长的缺陷，4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备工艺依然有待改进。

发明内容

为了改善4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的制备工艺存在分离工序复杂、生产周期长的问题，本申请提供一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺。

本申请提供的一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺采用如下的技术方案：

一种4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的生产工艺，包括如下步骤：

S1、将化合物Ⅰ和化合物Ⅱ加入至混合溶剂Ⅰ中，在碱Ⅰ的催化下进行升温反应，得到化合物Ⅲ；

S2、将醇钠Ⅰ加入至醇类溶剂Ⅱ中，加入化合物Ⅳ和化合物Ⅲ进行升温反应，加入有机溶剂Ⅲ、有机溶剂Ⅳ和化合物Ⅴ后进行升温反应，得到4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品；

其中化合物Ⅰ为化合物Ⅱ为化合物Ⅲ为化合物Ⅳ为醋酸甲脒；化合物Ⅴ为POCl₃；

在步骤S1中，混合溶剂Ⅰ为甲苯、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种与N,N-二甲基甲酰胺的混合物；碱Ⅰ为碳酸钾、碳酸钠和乙醇钠中的一种；

在步骤S2中，醇钠Ⅰ为乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾和甲醇钾中的一种；醇类溶剂Ⅱ为乙醇、甲醇、异丙醇和正丙醇中的一种；有机溶剂Ⅲ为乙腈、甲苯和正庚烷中的一种；有机溶剂Ⅳ为N,N-二甲基甲酰胺。