[发明专利]一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种四氢咔唑‑1‑甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的四氢咔唑‑1‑甲酰胺类衍生物对组蛋白去甲基化酶PHF8的抑制具备有效性，同时对高表达PHF8蛋白的肿瘤细胞体外以及体内杀伤具备有效性，且安全性好。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

组蛋白去甲基化酶PHF8是JMJC结构域去甲基化酶家族的一个成员，也称为KDM7B，可以以组蛋白H3K9me/me2、H3K27me2或H4K20me1作为底物，在亚铁离子、α-酮戊二酸和氧存在的条件下，催化底物赖氨酸残基epsilon位N原子上甲基的去甲基反应。同时，组蛋白去甲基化酶PHF8也被报道在多种肿瘤中高度异常表达，具有促进肿瘤增殖的功能，成为优异的潜在抗肿瘤药物靶标之一，如目前被报道与PHF8高度表达密切相关的癌症包括前列腺癌(PrCa)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、食道鳞状细胞癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌、结直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)。

目前，组蛋白去甲基化酶PHF8的抑制剂仅有一种穿膜短肽类抑制剂被报道(Chembiochem.2017,18(14):1369-1375)，还没有特异性的小分子抑制剂被发现。

发明内容

本发明的目的在于提供一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用，本发明提供的四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物对组蛋白去甲基化酶PHF8的抑制具备有效性，同时对高表达PHF8蛋白的肿瘤细胞体外以及体内杀伤具备有效性，且安全性好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物，具有式I所示结构：

本发明提供了上述技术方案所述四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺、1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑-3-羧酸、活化剂、缩合剂、有机碱试剂与有机溶剂混合，进行缩合反应，得到具有式I所示结构的四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物。

优选地，所述缩合反应的温度为15～35℃，时间为3～5h。

优选地，所述2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺的制备方法，包括以下步骤：

将4-(1H-吲哚-3-基)丁酸、多聚磷酸与甲苯混合，进行分子内环化反应，得到2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮；

将所述2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮、盐酸羟胺、乙酸钠、水与乙醇混合，进行取代反应，得到2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮肟；

将所述2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮肟、氢化铝锂与四氢呋喃混合，进行还原反应，得到2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺。

优选地，所述分子内环化反应在回流条件下进行，所述分子内环化反应的时间为6～8h。

优选地，所述取代反应的温度为75～85℃，时间为1.5～2.5h。

优选地，所述还原反应在回流条件下进行，所述还原反应的时间为7～9h。

本发明提供了上述技术方案所述四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物在制备组蛋白去甲基化酶PHF8抑制剂中的应用。

本发明提供了上述技术方案所述四氢咔唑-1-甲酰胺类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选地，所述肿瘤包括宫颈癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、肝癌或食道癌。