[发明专利]一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种4‑甲基苯磺酸[(3‑氟氧杂环丁烷‑3‑基)甲基]酯的合成方法。本发明以2‑氟丙二酸二乙酯为原料，经羟甲基化反应、羟基保护反应、还原反应、酯化反应、去保护基反应和关环反应六步反应制备目标产物，步骤简单、容易操作、原料利用率高、产物收率高、中间体易于分离，在工艺安全性、成本、原料利用率、产物纯度等各方面都适宜于工业化放大生产。实施例结果表明，本发明的六步反应总收率为40～60％，目标产物4‑甲基苯磺酸[(3‑氟氧杂环丁烷‑3‑基)甲基]酯的HPLC纯度大于97％。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法。

背景技术

4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯是一种重要的医药中间体，在有机及药物合成中占有十分重要的地位。其结构中的4-甲基苯磺酸酯可被多种官能团取代，从而将3-氟氧杂环丁烷片段接入其他分子中；同时该化合物还是医药中间体3-氟氧杂环丁烷-3-甲醇的一种前体化合物。

目前，本领域中合成4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的方法主要有以下两种：

一种方法是先制备3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇(Tetrahedron letters，2014，55，4117；US2017107190；WO200592881；US2018148451)，再将其与对甲苯磺酰氯反应(US2017107190；US2013324464；WO201641892；WO2015186056)制得目标产物。这种方法合成难度大，总收率低的问题，且均需要采用柱层析的纯化方法，导致这种合成方法只适合实验室少量制备，难以实现公斤级放大，更无法实现工业化生产。

另一种方法是专利CN107793381报道的方法，该专利采用2-氟丙二酸二乙酯为原料，经上苄氧甲基、还原、上对甲苯磺酰基、脱苄、关环五步反应制得目标产物。该路线存在着明显的缺陷，第一步反应用到大量的钠氢，放大危险，原料苄氧甲基氯味道大，有催泪作用，不宜放大；第四步反应脱苄用剧毒的BBr₃，价格昂贵而且放大危险，这些缺陷限制了其进一步大批量工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法。本发明提供的合成方法步骤简单、容易操作、原料利用率高，中间体易于分离，适宜进行工业化放大生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法，包括以下步骤：

(1)将2-氟丙二酸二乙酯、甲醛和无机碱混合进行羟甲基化反应，得到具有式I所示结构的化合物；

(2)将所述具有式I所示结构的化合物、叔丁基二甲基氯硅烷和第一有机碱混合进行羟基保护反应，得到具有式II所示结构的化合物；

(3)将所述具有式II所示结构的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到具有式III所示结构的化合物；

(4)将所述具有式III所示结构的化合物、酯化试剂和第二有机碱混合进行酯化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述酯化试剂包括对甲苯磺酰氯和/或对甲苯磺酸酐；

(5)将所述具有式IV所示结构的化合物和四丁基氟化铵混合进行去保护基反应，得到具有式V所示结构的化合物；

(6)将所述具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物混合进行关环反应，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯。