[发明专利]一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法

权利要求书

1.一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将2-氟丙二酸二乙酯、甲醛和无机碱混合进行羟甲基化反应，得到具有式I所示结构的化合物；

(2)将所述具有式I所示结构的化合物、叔丁基二甲基氯硅烷和第一有机碱混合进行羟基保护反应，得到具有式II所示结构的化合物；

(3)将所述具有式II所示结构的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到具有式III所示结构的化合物；

(4)将所述具有式III所示结构的化合物、酯化试剂和第二有机碱混合进行酯化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述酯化试剂包括对甲苯磺酰氯和/或对甲苯磺酸酐；

(5)将所述具有式IV所示结构的化合物和四丁基氟化铵混合进行去保护基反应，得到具有式V所示结构的化合物；

(6)将所述具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物混合进行关环反应，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲醛以甲醛水溶液的形式使用，所述甲醛水溶液的质量分数为36～38％；

所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的一种或几种；

所述2-氟丙二酸二乙酯和甲醛水溶液的重量比为1:(0.5～2)；

所述2-氟丙二酸二乙酯和无机碱的重量比为1:(0.01～0.15)。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述羟甲基化反应的温度为10～60℃，时间为5～96h；所述羟甲基化反应用溶剂为有机溶剂-水混合溶剂，所述混合溶剂中的有机溶剂为乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一有机碱包括咪唑、N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；所述第一有机碱和具有式I所示结构的化合物的摩尔比为(1～5):1；

所述羟基保护反应的温度为10～50℃，时间为5～96h。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙和四氢铝锂中的一种或几种；所述还原剂和具有式II所示结构的化合物的摩尔比为(1.5～10):1；

所述还原反应的温度为10～60℃，时间为5～96h。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机碱包括N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；

所述第二有机碱和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(2～10):1；

所述酯化试剂和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(2～5):1。

7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为10～40℃，时间为2～48h。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述四丁基氟化铵和具有式IV所示结构的化合物的摩尔比为(0.5～5):1；

所述去保护基反应的温度为0～50℃，时间为2～72h；

所述去保护基反应用溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机锂化合物包括正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)胺基锂中的一种或几种；

所述有机锂化合物和具有式V所示结构的化合物的摩尔比为(1.2～2.5):1。

10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，所述关环反应的温度为40～70℃，时间为2～48h；所述关环反应的加料温度为0～60℃。