[发明专利]一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法。该方法以苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐和戊二醛作为原料，依次经过缩合、还原、酰化、拆分、氧化、水解反应后可制备得到目标产物。采用了去对称化的策略将内消旋的山梗菜定经酰化衍生为外消旋体，为进一步拆分创造了条件，避免了使用价格昂贵、制备繁琐的手性催化剂。拆分步骤将产物过滤后所得滤液经水解等处理后能得到中间体化合物II，可以循环利用，极大地节约了工艺成本；并且，整个制备工艺流程操作简单、条件温和，产物光学纯度高，非常适合大规模产业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法。

背景技术

洛贝林又称山梗菜碱，化学名为2-[(2R，6S)-6-[(S)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮，是原产于北美的植物——美山梗菜的主要生物碱成分，可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器(均为N1受体)，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快，对迷走神经中枢和血管运动中枢也同时有反射性的兴奋作用，因此可用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。其前体药洛贝林盐酸盐已经被用作平喘、祛痰、呼吸刺激剂和戒烟的辅助药物。

但是现有的合成洛贝林盐酸盐的路线中有一些使用手性试剂或助剂制备手性中间体的方法，但这些方法的反应路线冗长、收率低，成本高，阻碍了大规模的工业化生产。如最早的合成方法重点放在四个手性中心并逐步合成(Felpin F X.Lebreton J.Ahighlystereoselective asymmetric synthesis of(-)-lobeline and(-)-sedamine.[J].Journal of Organic Chemistry,2002,67(26):9192-9199.)，其公开的合成路线反应步骤多，操作繁琐，很难在实际生产中应用。另外有一些不对称催化、酶催化等方法应用于该化合物的合成，如专利申请WO2006008029A1公开了一种有效的不对称氢化方法用于制备(-)-洛贝林，该方法采用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体与(2R，4R)-4-(二环己基膦)-2-[(二苯基膦)甲基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺组成的催化体系，选择性地还原山梗烷酮两个羰基中的一个，不对称合成洛贝林，但是该路线需要使用贵金属催化剂，催化剂合成困难且价格昂贵。Morin等提供了一种通过酶促去对称化山梗菜定合成洛贝林的方法，该方法以醋酸乙烯酯为酰化剂和溶剂，采用南极假丝酵母脂肪酶B(CAL-B)催化酰化，然后经氧化、水解去除酰基得到洛贝林(R Chênevert,Morin P.Synthesis of(-)-lobeline via enzymaticdesymmetrization of lobelanidine[J].Bioorganicmedicinal chemistry,2009,17(5):1837-1839.)；该法需要用到酶作为催化剂，酶促反应产量小，成本高。

可见，现有合成洛贝林盐酸盐的方法都存在手性催化剂制备复杂，配体价格昂贵；酶促反应产量小，反应条件苛刻、成本高等缺点，不适合大规模产业化生产。因此，迫切需要提供一种操作简单、条件温和、成本低的光学纯洛贝林盐酸盐的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有合成洛贝林盐酸盐的方法手性催化剂制备复杂，配体价格昂贵；酶促反应产量小，成本高的缺陷和不足，提供一种操作简单、条件温和、成本低的光学纯洛贝林盐酸盐的制备方法。

本发明的目的是提供一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种光学纯洛贝林盐酸盐及其对映体的制备方法，苯甲酰乙酸、甲胺盐酸盐和戊二醛缩合反应后，依次经过还原反应、酰化反应、拆分、氧化反应、水解反应，即得；

具体合成路线如下：