[发明专利]一种DPP4抑制活性化合物的多晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种DPP4抑制活性化合物的多晶型及其制备方法。本发明提供了式I所示化合物的新晶型及其制备方法。具体地，本发明提供了式I所示化合物的新晶型A‑C以及它们的制备方法。本发明的多晶型结晶度较高、吸湿性较低以及稳定性优异，从而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善并具有提高的成药性。本发明的制备方法操作简单，从而可以稳定获得本发明的晶型。

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体地说，本发明涉及(2S,3R)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈(HL012)的马来酸盐的多晶型及其制备方法。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

(2S,3R)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈是一种优异的二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂。它可以提高GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，从而降低血糖水平，增加葡萄糖耐量，且没有体重增加和低血糖等副作用。该化合物够替代现有的降血糖药物，具备极大的产业化和商品化前景以及市场价值，经济效益显著。

发明内容

本发明的目的在于提供(2S,3R)-2-氨基-9-甲氧基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氢-1H-苯并[f]色满-8-腈的马来酸盐的多晶型，这些晶型具有较高的结晶度、较低的吸湿性以及优异的稳定性，同时这些晶型的制备工艺简便，从而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，并提高成药性能。

在第一方面，本发明提供式I所示化合物的马来酸盐的多晶型

在第二方面，本发明提供式I所示化合物的马来酸盐的一水合物B晶型，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角存在特征峰：8.5±0.2、13.8±0.2、18.3±0.2和25.9±0.2°。

在优选的实施方式中，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角存在特征峰：8.5±0.2、10.3±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、18.3±0.2和25.9±0.2°。

在优选的实施方式中，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角存在特征峰：8.5±0.2、10.0±0.2、10.3±0.2、13.8±0.2、14.5±0.2、17.2±0.2、17.7±0.2、18.3±0.2、22.2±0.2和25.9±0.2°。

在优选的实施方式中，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。

在优选的实施方式中，所述B晶型的X射线粉末衍射图谱中，特征峰的峰位置及强度如下表所示：

在优选的实施方式中，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱采用Cu Kα射线衍射得到。