[发明专利]线粒体分裂抑制剂和包含其的组合的用途

说明书

本发明涉及生物医药技术领域。具体地，本发明提供线粒体分裂抑制剂在制备用于预防或治疗阿片类镇痛药依赖或者增强阿片类镇痛药的镇痛效果的药物中的用途。本发明还提供包含线粒体分裂抑制剂的组合及其用途。

本申请要求2020年12月3日提交的，题为“线粒体分裂抑制剂和包含其的组合的用途”的第202011410107.5号中国专利申请的优先权，该申请的内容整体援引加入本文。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域。具体地，本发明提供线粒体分裂抑制剂在制备用于预防或治疗阿片类镇痛药依赖或者增强阿片类镇痛药的镇痛效果的药物中的用途。本发明还提供包含线粒体分裂抑制剂的组合及其用途。

背景技术

阿片类镇痛药是临床常用的镇痛药，其中吗啡为滥用/使用最多的前5种医疗用药品之一。阿片类镇痛药长期使用容易导致药物依赖，使患者对药物产生生理耐受从而使镇痛效果下降，并且在停用时诱发躯体和精神戒断症状。

此外，阿片类镇痛药的长期使用会使大脑的功能产生适应性改变。脑内神经元能量稳态失衡导致的神经元功能受损，是神经退行性疾病(如帕金森和阿尔兹海默)和精神疾病(如精神分裂，双向情感障碍，以及抑郁症等)发生发展的重要原因。

线粒体作为真核细胞产能细胞器，高效合成ATP以满足细胞能量代谢，同时调节细胞氧化应激、信号转导、细胞凋亡、钙稳态和神经可塑性。线粒体是高度动态的细胞器，其融合和分裂对线粒体功能的调控至关重要。当前的研究认为：线粒体碎片化(即线粒体融合功能缺失)会对细胞功能造成损伤，例如造成线粒体呼吸功能受损、膜电位丧失等。

动力相关蛋白(dynamin-related protein 1，Drp1)是调控线粒体分裂的关键蛋白。Mdivi-1(参见例如WO 2005/051974和WO 2019/126179)是选择性抑制Drp1的线粒体分裂抑制剂。已报道Mdivi-1在神经元受损引起的退行性疾病如PD以及心肌受损中具有细胞保护作用(参见例如Bido,S et al.,Sci Rep.,2017,7(1):7495；Ong,S-B et al.,Int JMol Sci.,2019,20(16):3972)。人Drp1蛋白中的短肽DLLPRGT或DLLPRGS(参见例如WO2012/158624)可以通过特异性抑制Drp1的GTPase活性抑制线粒体分裂。

发明内容

在一总的方面，本发明提供线粒体分裂抑制剂在制备用于预防或治疗阿片类镇痛药依赖或者增强阿片类镇痛药的镇痛效果的药物中的用途。在一些实施方案中，所述线粒体分裂抑制剂为式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一些实施方案中，所述线粒体分裂抑制剂为式(Ⅲ)的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述线粒体分裂抑制剂为式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(Ⅰ)的化合物具有如下结构：

其中R¹选自：氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6杂烯基、C_2-6杂炔基和C_3-8杂环烷基；

R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自：氢、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和卤素；