[发明专利]一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备方法和应用，属于生物医药技术领域，所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉包括：谷氨酰胺酶抑制剂、悬浮剂和冻干保护剂；所述悬浮剂包括聚乙烯吡咯烷酮K‑12和/或脱氧胆酸钠；所述谷氨酰胺抑制剂冻干粉重悬后的粒径(D90)≤200nm。本发明的谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉能够采用常规临床允许使用的溶剂进行重悬(复溶)，重悬后的谷氨酰胺酶抑制剂为直径(D90)≤200nm的纳米颗粒，能够在溶剂中稳定悬浮两周，达到注射剂制剂的临床要求。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备方法和应用。

背景技术

谷氨酰胺酶(GLS)催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，是肿瘤细胞能量代谢的关键来源，因此，抑制GLS有望成为抗癌的重要途径。抑制GLS的物质被称为谷氨酰胺酶抑制剂。谷氨酰胺酶抑制剂不仅具有抗肿瘤活性，还可以明显增强耐药肿瘤细胞对靶向药物的敏感性，因而在抗癌药物研发中具有巨大潜力。

现有的谷氨酰胺酶抑制剂类的小分子药物，如GI-003(BPTES)、GI-005(参见CN106890184B)等不溶于水，也不溶于极性溶剂，仅溶于二甲基亚砜，但是二甲基亚砜不是临床允许使用的溶剂，因此现有报道的谷氨酰胺酶抑制剂无法使用常规的溶剂制备为注射剂进行临床应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉及其制备方法和应用，本发明的谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉能够溶解于常规临床允许使用的溶剂，且稳定性好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉，包括以下组分：谷氨酰胺酶抑制剂、悬浮剂和冻干保护剂；所述谷氨酰胺酶抑制剂、悬浮剂和冻干保护剂的质量比为(3～8)：(0.5～0.6)：(5～15)；

所述悬浮剂包括聚乙烯吡咯烷酮K-12和/或脱氧胆酸钠；

所述谷氨酰胺抑制剂冻干粉重悬后的粒径(D90)≤200nm。

优选的，所述悬浮剂还包括泊洛沙姆。

优选的，所述悬浮剂选自1)～3)中的一种：

1)聚乙烯吡咯烷酮K-12和脱氧胆酸钠；所述聚乙烯吡咯烷酮K-12和脱氧胆酸钠的质量比为(0.45～1)：(0.025～0.05)；

2)泊洛沙姆和脱氧胆酸钠；所述泊洛沙姆和脱氧胆酸钠的质量比为(0.45～0.55)：(0.025～0.05)；

3)聚乙烯吡咯烷酮K-12。

优选的，所述冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇和果糖中的一种或几种。

优选的，所述谷氨酰胺酶抑制剂包括BPTES、GI-003、GI-005或GI-006。

本发明还提供了上述方案所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉的制备方法，包括以下步骤：

将谷氨酰胺酶抑制剂、悬浮剂和水混合，研磨至混合物料的粒径≤200nm；

将研磨后的混合物料和冻干保护剂混合，冻干，得到谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉。

优选的，所述研磨的转速为4000～6000rpm；所述研磨的过程中混合物料的温度为20～39℃。

本发明还提供了上述方案所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉或者所述制备方法制备得到的谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物，包括上述方案所述谷氨酰胺酶抑制剂冻干粉和药学上可接受的辅料。

优选的，所述抗肿瘤药物的剂型包括注射剂。