[发明专利]一种药物Tafamidis的合成方法

说明书

一种药物Tafamidis的合成方法，所述合成方法以3‑羟基‑4‑胺基苯甲酸为原料，经酯化、酰胺化、环合以及水解反应制备药物Tafamidis。该方法利用浓硫酸和甲醇替代较昂贵和较危险的三甲基硅重氮甲烷进行羧基的甲基化反应；在环合反应中，显著降低了对甲苯磺酸的用量；简化了反应后处理，每步反应均不需要柱层析纯化产物且显著提升了反应的总产率，更适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成和制药领域，具体地涉及一种药物Tafamidis的合成方法。

背景技术

罕见病又称“孤儿病”，是指发病率极低的疾病。世界各国根据本国的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异，中国尚无罕见病的官方标准，有专家认为，将新生儿发病率为万分之一（0.1‰）或患病率为50万分之一（0.002‰）的疾病认定为罕见病,并将其划分为四大类43种，估计有1000万-2000万病例。转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变多发性神经病（TTR-FAP）是一种恶性进展的致死性染色体显性遗传性罕见病，于1952年由葡萄牙医师Andrade 首次发现。该病的发病原因是由于TTR 基因突变导致转甲状腺素蛋白型淀粉样物质在组织中异常沉积，临床上以进行性的周围神经、自主神经病变及不同程度的内脏器官淀粉样蛋白质沉积为特征，常伴有其他脏器功能障碍，如淀粉样心肌病（TTR-CM）和（或）肾脏病变，病人一般于发病后7-12年死亡，预后极差。药物Tafamidis 是目前唯一上市的用于治疗TTR-FAP/CM的药物，能够有效延缓患者神经系统症状发展，从而控制病情，提高生存质量。药物Tafamidis的结构式如下图所示：

目前报道的合成药物Tafamidis的方法主要有（1）该药物的原研路线（KellyJ.W.; et alAngew. Chem. Int. Edit.2003, 42, 2758；Kelly J.W.; et al WO2004056315等）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 反应中需要使用三甲基硅重氮甲烷（TMSCHN₂）,该试剂较为昂贵且存在安全隐患；② 反应的总产率仅为10%，产率较低；③在制备中间体5时，需要通过柱层析进行产物纯化，限制其在工业化上的应用。

（2）Itami等人报道的利用镍催化的芳基偶联反应作为关键步骤来合成药物Tafamidis（Itami, K.; et alChem. Eur. J. 2011, 17, 10113）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 需要应用具有潜在危险的氟化氢吡啶溶液；② 使用金属镍作为催化剂，可能导致重金属残留；③ 该路线中多步反应需要通过柱层析对产物进行纯化，限制其在工业化上的应用。

（3）Su等人报道的利用钯催化的C-C偶联反应作为关键步骤来制备药物Tafamidis的前体（Su, W.; et al Chem. Commun.2012, 48, 8964）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 需要应用贵金属钯；② 使用金属钯和铜作为催化剂，可能导致金属残留且产率仅有43%；③ 存在区域选择性问题，且副产物12较难与Tafamidis前体5分离；④ 反应需要通过柱层析进行分离纯化，限制其在工业化上的应用。

（4）Kumar等人报道的利用铜催化的直接C-H键芳基化反应作为关键步骤来合成Tafamidis的前体（Kumar, D.; et al Org Biomol Chem.2014, 12, 6340）如下图所示，但该方法存在着以下不足：① 二芳基碘化合物的价格昂贵；② 使用铜作为催化剂，可能导致金属残留；③ 反应需要通过柱层析进行分离纯化，限制其在工业化上的应用。