[发明专利]一种药物Tafamidis的合成方法

权利要求书

1.一种药物Tafamidis的合成方法，其特征在于：所述的合成方法包括如下步骤：

步骤一：化合物1通过现有技术中已知的方法将结构中的羧基转化为酯基得到式I化合物，其方法包括但不限于下列反应：在DCC和DMAP的催化下与醇反应、在硫酸或二氯亚砜等催化下与醇反应或在酸酐和碱的催化下与醇反应；该反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至150 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：

步骤二：式I化合物与式II化合物通过酰胺化反应得到式III化合物，其中式II化合物为3,5-二氯苯甲酸、3,5-二氯苯甲酰氯、3,5-二氯苯甲酰溴、3,5-二氯苯甲酸酐、活性的3,5-二氯苯甲酸酯或活性的3,5-二氯苯甲酰胺；式II化合物的用量为0.5-5倍当量；该反应是在溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；该反应需要在碱的作用下进行，该碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯（DBN），四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶，N-甲基吗啉；碱的用量为1倍-20倍当量；反应温度为-40 ℃至150 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：

步骤三：式III化合物在质子酸或路易斯酸的催化下反应生成式IV化合物，质子酸包括但不限于下列化合物：对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、磷酸等，路易斯酸包括但不限于下列化合物：三氟化硼、氯化锌、氯化铁、氯化铝等；质子酸或路易斯酸的用量为0.1-5.0倍当量；该反应是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至150 ℃，反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：

步骤四：式IV化合物在碱性或酸性条件下水解生成药物Tafamidis，碱为无机碱或有机碱，包括但不限于下列化合物：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、甲醇锂、甲醇钠、乙醇锂、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、，三乙烯二胺（DABCO），1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU），1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯（DBN），四甲基乙二胺、4-二甲氨基吡啶，吡啶，N-甲基吗啉；酸为无机酸或有机酸，包括但不限于下列化合物：对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、磷酸、三氟化硼；碱或酸的用量为1-10倍当量；该反应是在反应溶剂中进行的，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和水中的一种或两种及以上的混合溶剂；反应温度为-40 ℃至100 ℃；反应时间为5分钟-120小时；化学式如下：

式(I)、式(III)和式(IV)化合物中R₁为取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基；

式(II)化合物中R₂为羟基、卤素、OR₃、NR₄R₅，其中R₃、R₄、R₅分别独立为取代或未取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、环烯基、杂环烯基、炔基、芳基或杂芳基。