[发明专利]6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一类6‑(吡啶‑3‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮类衍生物，其结构式如I所示：并公开了其合成方法。经抗肿瘤活性研究发现化合物Ⅰi和Ⅰm对人非小细胞肺癌(NSCLC)HCC827、人红细胞和白细胞白血病细胞HEL、人神经母细胞瘤SH‑SY5Y和肝癌LM3细胞均展示出了很好的增殖抑制活性；化合物Ⅰa‑Ⅰq共17个化合物均能不同程度逆转泰素耐药A549/T细胞、阿霉素耐药MCF‑7/ADR细胞以及阿霉素耐药HepG2/ADM细胞对相应化疗药物的耐药性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤的耐药是当前癌症治疗失败的主要原因之一，严重限制了肿瘤化疗的临床疗效，成为了临床肿瘤治疗中亟待解决的关键问题。肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，EGFR(表皮生长因子受体)突变是肺癌最常见、也是获批靶向药物最多的突变靶点。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的上市给众多肺癌患者带来了希望，在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著的疗效，然而EGFR-TKI的耐药却成为了限制其临床疗效的瓶颈和最大挑战。肺癌的多药耐药也是导致肺癌治疗失败的一大原因之一，克服多药耐药障碍是肺癌基础和临床研究的重点。因此，针对肿瘤药耐药的机制，寻找高效、低毒的逆转肿瘤耐药的药物是当前抗肿瘤药物开发的研究热点之一。

喹唑啉酮类化合物是一类重要的有机含氮稠合杂环化合物，具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、抗病毒以及镇静催眠等，已广泛应用于各类疾病治疗药物的开发，尤其是在抗肿瘤药物开发领域取得了较大的进展。因此，选择该成药性片段为母核结构通过设计与合成制备一类新的抗肿瘤药物具有很好的研究价值和应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一类6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物，其具有肿瘤细胞增殖抑制活性及明显的逆转肿瘤细胞多药耐药的活性。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物，其结构式如I所示：

其中：

R₁为

R₂为H、

R₃为

前述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物，优选的化合物结构式为：

前述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物的合成方法，步骤如下：

S1、以化合物1为底物合成中间体4a-4h，合成路线如下：

其中，

R₁为

S2、使用S1所得中间体4a-4h合成中间体6a-6h，反应路线如下：

其中，

R₁’为H、

R₂为H、

S3、使用S2所得中间体6a-6h合成Ia-Iq，反应路线如下：

其中，

R₁为

R₂为H、