[发明专利]6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物及其制备和应用

权利要求书

1.6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物，其特征在于：所述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物的结构式如I所示：

其中：

R₁为

R₂为H、

R₃为

2.根据权利要求1所述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物，其特征在于：所述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物的结构式为：

3.如权利要求1所述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤如下：

S1、以化合物1为底物合成中间体4a-4h，合成路线如下：

其中，

R₁为

S2、使用S1所得中间体4a-4h合成中间体6a-6h，反应路线如下：

其中，

R₁’为H、

R₂为H、

S3、使用S2所得中间体6a-6h合成Ia-Iq，反应路线如下：

其中，

R₁为

R₂为H、

R₃为

4.根据权利要求3所述6-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物的合成方法，其特征在于：步骤S1中：中间体4a的具体合成方法为：

将10mmol化合物1和40mmol甲酰胺充分混合，加热至130℃，搅拌4h后加入30mL H₂O，待反应物冷却后再加入20mL H₂O，搅拌待固体析出，过滤收集固体，在乙醇中重结晶，得到化合物M1；

在惰性气体环境中，5mmol化合物M1中加入15mL N,N-二甲基甲酰胺和6mmol NaH，室温下反应，搅拌均匀后，恒压滴入7mmol 2-氯-1-吗啉乙基-1-酮，室温下搅拌反应；用TLC监测反应体系中原料消失后，停止反应；反应结束后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，萃取后收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥后过滤，减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得到粗产物；EA/PE体系作为流动相，经过硅胶柱层析，分离纯化，得化合物4a；

中间体4b-4f的具体合成方法为：将10mmol化合物1溶于无水乙醇中，加入13mmol原甲酸三乙酯，再加入13mmol苯并[d][1,3]二氧-5-甲基甲胺和0.1mmol I₂，惰性气体环境、避光条件升温至80℃回流，反应4-6h；待冷却至室温，减压旋蒸，除去无水乙醇后加入乙酸乙酯，溶解后用1mol/L NaOH溶液洗涤，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再使用1mol/LNaOH溶液、饱和食盐水各洗涤三次后，收集有机层，无水MgSO₄干燥过夜，过滤除去MgSO₄，减压旋蒸，除去乙酸乙酯，得化合物4b；化合物4c-4f的合成方法与化合物4b一致，分别以苯甲胺、对甲苯甲酰胺、正丁胺、N-(2-氨基乙基)吗啉为伯胺原料进行反应，获得化合物4c-4f；

中间体4g的具体合成方法为：

取2mmol钠加入20mL甲醇溶液充分搅拌，室温条件、惰性气体环境下，滴入30mmol氯乙腈，得溶液S；将10mmol 2-氨基-5-溴-苯甲酸溶于30mL甲醇溶液，加入溶液S中，室温下继续反应3h，析出白色沉淀，过滤收集固体，重结晶得到化合物M2；

将10mmol化合物M2加入乙醇溶液，惰性气体环境恒压滴入24mmol吗啉后，室温条件下分批加入20mmol碳酸钾，升温至80℃回流，继续反应16h；反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，除去无水乙醇，加入饱和食盐水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥后过滤，减压旋蒸，除去二氯甲烷，经硅胶层析柱，分离纯化，得化合物4g；

中间体4h的具体合成方法为：

取10mmol钠块，加入50mL无水甲醇充分搅拌，室温条件、惰性气体环境下，滴入150mmol氯乙腈，得溶液T；将50mmol 4-溴-2-氨基苯甲酸溶于150mL无水甲醇，滴入溶液T中，室温下继续反应3h，析出白色沉淀，过滤，得到化合物M2；

取20mmol化合物M2加入100mL无水乙醇充分搅拌，室温条件、惰性气体环境下，滴加24mmol 1-Boc-哌嗪后，室温条件下分批加入40mmol碳酸钾，升温至80℃回流，继续反应8h；反应结束后冷却至室温，减压旋蒸，除去乙醇，加入二氯甲烷溶解，饱和食盐水萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，除去溶剂，经硅胶层析柱分离提纯，得到化合物M3；

10mmol化合物M3溶于100mL甲苯中，加入30mmol氢氧化钾，室温条件、惰性气体环境下充分搅拌，得溶液U；将20mmol碘甲烷溶于20mL甲苯，滴入溶液U中，升温至111℃回流，继续反应4h；反应完成后冷却至室温，减压旋蒸，除去甲苯，加入二氯甲烷溶解，饱和食盐水萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩，得到黄色固体化合物M4；

将化合物M4用20mL二氯甲烷稀释后，滴加4N HCl溶液调节pH为4-5，析出白色固体；过滤，滤渣用二氯甲烷、去离子水各洗涤3次后，得化合物M5；

将10mmol化合物M5中加入50mL干燥的四氢呋喃和30mmol三乙胺，得溶液1；将12mmol丙酰氯溶于10mL干燥的四氢呋喃中，冰水浴、惰性气体环境下滴入溶液1中，滴完后，升温至60℃回流，继续反应2h；反应完毕冷却至室温，减压旋蒸，除去四氢呋喃，加入二氯甲烷溶解后，用1mol/L NaOH溶液与饱和食盐水洗涤，经层析柱色谱分离提纯，得到化合物4h。