[发明专利]吡唑衍生物的新用途

说明书

本申请涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物在制备用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的药物中的用途，还涉及用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的方法，以及用于治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病的用途的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年7月8日向中国国家知识产权局提交的第 202010652572.3号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类化合物的新用途。特别是涉及本申请式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、活性代谢物、前药、结晶或溶剂化物或者其组合物在治疗鱼尼丁受体突变相关的疾病中的用途。

背景技术

鱼尼丁受体(RyR)是一类存在于肌质网或内质网的钙离子配体门控通道，该通道控制细胞内钙离子的释放，在肌肉的兴奋收缩偶联中起着关键作用。根据鱼尼丁受体分布位置的不同，可以将鱼尼丁受体分成三类：RyR1，RyR2和RyR3。RyR1主要分布在骨骼肌，RyR2主要分布在心肌，RyR3主要分布在平滑肌。RyR突变影响钙离子通道的开放功能，从而影响细胞质中钙离子的含量。细胞质中钙离子浓度的降低会导致例如肌肉无力、肌肉力弱和心律失常等。

已报导鱼尼丁受体突变例如RyR1突变会导致多种肌肉疾病，例如中央轴空病(Central core disease,CCD)，恶性高热(Malignant hyper, MH)，多微小轴空病(Multiminicore Disease,MmD)，先天性疾病伴纤维型比例失调(Congenital myopathywith fiber type disproportion， CFTD)，线状体肌病(nemaline rod myopathy,NM)以及一些其他的先天性肌肉疾病，参见例如，Shiwen Wu等人,“Central core disease is dueto RYR1 mutations in more than 90％of patients”，Brain(2006),129, 1470–1480；Muriel Herasse等人,“Abnormal Distribution of Calcium- Handling Proteins:ANovel Distinctive Marker in Core Myopathies”，J Neuropathol Exp Neurol，Volume66,Number 1,January 2007)；和 Takashi Murayama等人，“Efficient High-ThroughputScreening by Endoplasmic Reticulum Ca²⁺ Measurement to Identify Inhibitors ofRyanodine Receptor Ca²⁺-Release Channels”，Mol Pharmacol 94:722–730, July 2018。另外，RyR2突变会导致多种肌肉疾病，例如儿茶酚胺敏感性室性心动过速(Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)，心律失常性右心室发育不良(arrhythmogenic right ventricular dysplasia,ARVD)以及心源性猝死，参见例如，Jim W.Cheung 等人，“Short-Coupled Polymorphic Ventricular Tachycardia AtRest Linked to a Novel Ryanodine Receptor(RyR2)Mutation:Leaky RyR2 ChannelsUnder Non-Stress Conditions”，Int J Cardiol，2015 February 1；180:228–236.Yingjie Liu等人，“CPVT-associated cardiac ryanodine receptor mutationG357S with reduced penetrance impairs Ca²⁺ release termination and diminishesprotein expression”，PLOS ONE，September 29,2017.