[发明专利]4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯及其制备方法和应用，该制备方法包括将化合物1的2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)乙酸乙酯溶解在二氯甲烷中，经过重氮化，卤代得到2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙酸乙酯；然后在还原剂条件下，得到2‑(2‑溴噻唑‑4‑基)乙烷‑1‑醇；在一氧化碳气氛中，通过合适催化剂进行插羰反应得到4‑(2‑羟乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯；最后用氯化亚砜进行氯代反应得到4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯，其在合成APJ受体激动剂化合物中可以作为中间体得以应用；本发明首次提出合成4‑(2‑氯乙基)噻唑‑2‑羧酸乙酯的路线方法，且第一步优化溴代试剂后反应条件温和，收率得到提高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用。

背景技术

APJ受体是视紫红素样G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。apelin/APJ系统已在心脏、肾脏、胰腺、肺和中枢神经系统等多种组织中被观察到，这表明该系统在哺乳动物的生理和病理中起着不同的作用。能够作为APJ受体激动剂的化合物以及包括作为APJ受体激动剂的化合物的组合物，可用于激活APJ受体和治疗各种疾病。这类化合物可以用于治疗心血管疾病的一个领域就是一个例子。特别是该化合物可用于改善慢性心力衰竭患者的收缩力和射血分数，并可用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者和射血分数保持不变的心力衰竭患者。

关于4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯的合成，现有技术中尚未见报道。为进一步推进APJ受体激动剂在相关疾病治疗中的应用，有必要开发一条工艺稳定、成本低廉的合成路线对4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯进行合成。

发明内容

针对现有技术中4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯合成方法的缺乏，本发明的首要目的是提供一种成本低廉、操作简便、工艺稳定的4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯。

本发明的再一个目的是提供上述4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯的应用。

为达到上述首要目的，本发明的解决方案是：

本发明选择价格低廉的化合物1的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯作为原料，合成过程中着重于噻唑环两边的官能团转换，以提高工艺的稳定性及操作的简便性。由该原料所得中间体化合物2的2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯及化合物3的2-(2-溴噻唑-4-基)乙烷-1-醇的合成方法，在专利US2012/108565、WO2018/106636中有所公开。其中化合物2的合成，不仅反应收率较低，且反应过程需将反应体系温度严格控制在-20℃以下，整个过程操作繁琐，不利于节能减排。

本发明在合成过程中，化合物1的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯在有机溶剂中，重氮盐试剂作用下，进行重氮化，而后与适宜的溴代试剂进行自由基反应，得到化合物2的2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯，该步骤中溴代试剂作为相转移催化剂的同时，又可作为卤原子供体，反应活性较高，无需严格控温，室温条件下即可获得较优的反应结果；化合物2在有机溶剂中，还原剂作用下进行加氢还原，得到化合物3的2-(2-溴噻唑-4-基)乙烷-1-醇，操作过程简便；化合物3在有机溶剂中，与过渡金属催化剂进行氧化加成，生成过渡金属配合物，体系中的一氧化碳与该过渡金属进行配位，再进一步进行羰基的转移插入，形成酰金属化合物，所得酰金属化合物再与溶剂进行配体交换，发生还原消除反应得到新化合物—化合物4的4-(2-羟乙基)噻唑-2-羧酸乙酯，该方法采用过渡金属催化剂催化反应，不仅后处理简单，反应过程也较为清洁，具有绿色环保的特征；化合物4在有机溶剂中，与价廉易得的氯化试剂进行亲核取代反应，得到终产物4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯。具体地，

一种4-(2-氯乙基)噻唑-2-羧酸乙酯的制备方法，合成路线如下所示：

具体步骤包括：