[发明专利]一种恩杂鲁胺的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。本发明以N‑BOC‑2‑氨基异丁酰胺为起始原料与硫代氯甲酸苯酯成环得5,5‑二甲基‑1‑叔丁氧羰基‑2‑硫酮咪唑‑4‑酮，所得产物进一步2‑三氟甲基‑4‑溴苯甲氰亲核取代、脱保护后与2‑氟‑4‑溴苯甲酰胺亲核取代得恩杂鲁胺。该方法使用了N‑BOC‑2‑氨基异丁酰胺为起始物料，无双取代杂质产生，转化率更高，可得到高收率的产品，更适合工业放大。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)化学名为：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，由美国Medivation日本安斯泰公司开发的第二代非甾体类雄性激素受体拮抗剂，分别于2012年和2013年被美国FDA和欧洲药品管理局批准上市，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号传导通路，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者，对治疗有转移去势耐受型前列腺癌有特殊的疗效，其结构式如下：

目前文献报道合成恩杂鲁胺的方法主要有以下几条路线：

方法一：中国专利申请CN101222922、WO2006124118、WO2013087004、WO201110320、WO2011029392、US20070254933及文献Journal of Medicinal Chemistry，53(7)，2779-2796，2010等文献报道了以3-氟-4-甲基硝基苯为原料，通过三氧化铬/高碘酸氧化、甲酰胺化、硝基还原，形成中间体B，中间体B与氰基丙酮缩合形成中间体C，再与化合物A反应得到恩扎卢胺，合成路线如下所示：

此路线缺点：高碘酸危险系数较高，丙酮氰醇为剧毒品，中间体C与A的环化反应需要微波。因此该路线工业化放大较困难。

方法二：中国专利申请CN103108549及专利WO2011106570报道，以4-溴-2-氟苯甲酸为起始物料，经过中间体A的合成、甲酰胺化、C-N偶联、甲酯化、环化五步反应得到目标产物恩扎卢胺，合成路线如下：

此路线起始物料简单易得、成本低但使用了毒性大且价格昂贵的试剂碘甲烷，不利于工业化生产。

方法三：中国专利申请CN103108549及专利WO2011106570报道以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，经过甲酰胺化、C-N偶联反应、酰胺化反应生成中间体D，中间体D与硫光气环化生成恩杂鲁胺，路线如下：

此路线缺点：中间体D与硫光气反应收率低，造成原料浪费和生产成本的提高，此方法不适合工业化生产。

方法四：中国专利申请CN104844520报道了一种以硫脲与异丁酸衍生物为原料的反应，硫脲与异丁酸衍生物反应得到5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮；5-二甲基-2-硫酮咪唑-4酮在碱的作用下，与化合物4反应得到5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮；5,5-二甲基-3-(3三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮在碱的作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺，合成路线如下：

该反应的缺点是中间体化合物3有两个反应活性位点，在与化合物4亲核取代的过程中会生成双取代杂质，因此该部收率仅有65％，总收率也仅有51％，不适合工业化生产。

通过对比可以发现三条路线都不可避免的使用了剧毒的氰基丙酮或碘甲烷，这些都制约了恩杂鲁胺的放大生产，因此有必要寻找一种更环保、操作性更好的合成方法。

发明内容