[发明专利]异喹啉生物碱化合物及其制备和用途

说明书

本申请涉及异喹啉生物碱化合物及其制备和用途。具体地，本申请涉及从夏天无分离的异喹啉生物碱化合物、其旋光异构体或旋光异构体的混合物。本申请还涉及制备所述化合物的方法。本申请还涉及所述化合物、其旋光异构体或旋光异构体的混合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防心血管疾病或由冠状病毒引起的疾病或症状中的用途。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，尤其涉及异喹啉生物碱化合物及其制备和用途。

背景技术

夏天无为罂粟科植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥块茎。主要分布于中国东南部的福建、江西、江苏、安徽、浙江等地区和日本南部。异喹啉类生物碱在紫堇属植物中含量丰富，被认为是紫堇属药用植物的主要生物活性成分。夏天无相关中成药主要由其总生物碱以不同剂型(片剂、滴眼液、注射液等)研制而成，传统上用于治疗中风偏瘫、头痛、外伤和其它疼痛性疾病。目前，已从夏天无中分离鉴定出70多种异喹啉类生物碱，如巴马汀、小檗碱、延胡索乙素等，这些化合物已被开发成药物应用于临床。

发明内容

本申请的发明人从夏天无中分离得到了具有新颖碳骨架的两对旋光异构异喹啉生物碱，并对其进行了结构确认、手性拆分、合成及其心肌保护和抗冠状病毒例如SARS-CoV-2的生物活性研究。

在第一方面，本申请提供了式(I)的化合物或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，式(I)的化合物的化学名称为5,6,8,13-四氢-3-羟基-2,9,10-三甲氧基-7’-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-8’-羧基-8,13-乙桥二苯并[a,g]喹啉铵内盐，

本申请使用的术语“旋光异构体”是指构造相同仅基团空间排布不同的异构体。

本申请使用的术语“旋光异构体的混合物”可以本申请的任何旋光异构体的任何比例的混合物，例如两种旋光异构体以10:1至1:10的比例，例如8:1至1:8的比例，例如6:1至1:6的比例，例如4:1至1:4的比例，例如2:1至1:2的比例，例如1:1的比例混合的混合物。

在一些实施方式中，式(I)化合物的旋光异构体为式(I-1)所示的旋光异构体，式(I-1)所示的旋光异构体的化学名称为(8S,13R,7’S,8’R)-5,6,8,13-四氢-3-羟基-2,9,10-三甲氧基-7’-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-8’-羧基-8,13-乙桥二苯并[a,g]喹啉铵内盐，

在一些实施方式中，式(I)化合物的旋光异构体为式(I-2)所示的旋光异构体，式(I-2)所示的旋光异构体的化学名称为(8R,13S,7’R,8’S)-5,6,8,13-四氢-3-羟基-2,9,10-三甲氧基-7’-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-8’-羧基-8,13-乙桥二苯并[a,g]喹啉铵内盐，

在一些实施方式中，式(I)化合物的旋光异构体的混合物为式(I-1)所示的旋光异构体和式(I-2)所示的旋光异构体的混合物。在一些实施方式中，在所述混合物中，式(I-1)所示的旋光异构体和式(I-2)所示的旋光异构体以10:1至1:10的比例，例如8:1至1:8的比例，例如6:1至1:6的比例，例如4:1至1:4的比例，例如2:1至1:2的比例，例如1:1的比例混合的混合物。

在第二方面，本申请提供了式(II)的化合物以及其旋光异构体和旋光异构体的混合物，所述式(II)的化合物的化学名称为表-5,6,8,13-四氢-3-羟基-2,9,10-三甲氧基-7’-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-8’-羧基-8,13-乙桥二苯并[a,g]喹啉铵内盐，