[发明专利]一种氯沙坦杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种氯沙坦钾杂质的制备方法。本发明在生产过程中发现了一种新的氯沙坦烷基化杂质，该杂质对成品的质量有明显影响，是制备过程中的关键杂质。关于此杂质的合成方法目前尚无报道。本发明提供了这种氯沙坦杂质的合成方法，具有反应步骤短、原料易得、收率高、区域选择性好的优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种氯沙坦杂质的制备方法。

背景技术

氯沙坦钾(Losartan)，化学名为 2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[2'-(1H-四氮唑-5-)联苯基 ]}咪唑，是第一个上市的非肽类血管紧张素 II 受体拮抗剂。由 MerckCompany 和 Dupont Merck Pharmaceutical Company 公司联合开发，于 1994年首次在瑞士上市，2000 年，国家食品药品监督管理局批准了默沙东制药有限公司生产，2004 年获得美国食品与药物管理局(FDA)批准，近年来一直是临床治疗高血压的一线药物，在国内的临床应用也有很大的进展。可用于治疗轻、中、重度高血压病人，其降压疗效与目前一线降压药物钙拮抗、血管紧张素转换酶抑制剂药等相类似，但氯沙坦钾有副作用少、作用持续时间长及耐受性好等优点。因此世界卫生组织(WHO)已于 1999 年将其列人治疗高血压的 6 大类药物之一。

发明人在目前的研发工作中发现，采用现有的合成路线合成的氯沙坦钾中不可避免的会出现烷基化杂质，杂质的化学结构式为：，由于杂质可能对人体有潜在的毒性，杂质研究是药品研究的重要组成部分，该杂质会影响氯沙坦钾原料药的纯度，应在合成过程中控制该杂质的生成，然而目前还没有文献报道该杂质的制备方法，但其是对氯沙坦钾进行质量研究时重要的杂质标准品。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种氯沙坦钾杂质的制备方法，该方法反应条件温和、工艺方法简单、得到的产品纯度高，适合工业化推广，其能够为氯沙坦钾的质量研究提供研究标准品。

为了解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种氯沙坦钾的烷基化杂质的制备方法，制备方法包括以下步骤：

A.以氯沙坦钾为原料，在烷基化试剂、碱和有机溶剂的条件下反应；

B.反应结束后向体系中加入酸进行处理后降温搅拌析晶，过滤，得到粗品；

C.粗品重结晶，室温析晶，干燥得到纯品烷基化氯沙坦杂质；

反应式如下所示，

所述烷基化试剂为R-X，所述R基团选自C原子数为1-4的烷基中的一种，所述X基团选自卤素基团或-OTs。

进一步地，所述烷基化试剂的用量为1-10当量。

进一步地，所述步骤A中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种，溶剂选自丙酮、氯仿、二氯甲烷，所述碱的用量为0.5-10当量，溶液中氯沙坦钾的浓度为0.3-0.6M。

进一步地，所述步骤A中反应温度为20-40℃，优选25℃，反应时间为6-15小时。

进一步地，所述步骤B中酸选自盐酸、硫酸、乙酸、枸橼酸，用酸调节体系pH为1-6，pH值优选为4-5，所述降温析晶的温度为0-10℃。

进一步地，所述步骤C中，重结晶使用的溶剂为丙酮，丙酮的体积为原料质量的1.5倍。

现有技术相比，本发明的优点在于：本发明报道了一种氯沙坦杂质的制备方法，该杂质是现有氯沙坦钾合成路线中不可避免生成的杂质，该杂质对成品的质量有明显影响，但氯沙坦钾成品的该杂质的含量较低，分离提纯较困难，研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对氯沙坦钾原料药的质量控制有着重要意义；本发明设计了一条简单易行的氯沙坦杂质的制备方法，所述方法具有反应步骤短、原料易得、收率高的优点。并且与现有技术相比，本发明的反应中不会得到区域异构体副产物，选择性有明显改善。

附图说明