[发明专利]一种11a-羟基坎利酮的精制方法

说明书

本发明公开了一种11a‑羟基坎利酮的精制方法，其特征在于，包括三个步骤：1）形成合并液；2）分离出固体，形成母液，母液精馏得到回收套用的溶剂；3）固体干燥得到产物11 a‑羟基坎利酮。本发明采用母液通过精馏分别得到套用的溶剂‑1和溶剂‑2，使溶剂能够得到合理的回收利用，从而使溶剂的消耗量得到有效的控制，再将母液中残余的坎利酮和少量产物11 a‑羟基坎利酮作为原料继续进行发酵，使得母液能够得到充分的回收再利用，大大降低了生产成本，同时又避免了环境的污染。

技术领域

本发明属于甾体化合物技术领域，具体涉及一种11a-羟基坎利酮的精制方法。

背景技术

11a-羟基坎利酮是合成依普利酮的重要中间体。依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，2002年被国家食品与药品管理局批准应用于临床，纯品为白色或类白色晶体，拮抗醛固酮作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应小，对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好，是螺内酯的良好替代药物。由于11 a-羟基坎利酮生产成本高，特别是从菌丝体中提取、精制需要重复多次，导致溶剂消耗量大，成本增加，同时环境污染严重。目前，11 a-羟基坎利酮的合成多是采用生物发酵的方法：以坎利酮为原料，用赭曲霉菌种进行发酵，用溶剂将11 a-羟基坎利酮从菌丝体提取，然后精制得到11a羟基坎利酮，此种发酵方法11a羟基坎利酮的含量较低，收率也较低。

经过检索，中国专利授权公告号CN103665083B，公告日2015年12月02日，公开了一种分离纯化 11α- 羟基坎利酮的方法，文中提出“包括菌丝体分离、烘干粉碎、加热醇提取、大孔树脂柱吸附分离纯化、加压连续层析、浓缩烘干”，此现有技术虽能重复使用大孔树脂柱，但还需要使用大量的溶液进行洗脱，溶液消耗较大，成本较高，环境污染严重。

中国专利文献公告号CN103396468B，公告日2010年09月29日，公开了11α 羟基坎利酮的合成方法，文中提出“将坎利酮、丙二醇和吐温 80 加热 溶解配制成底物加入到培养基中，并投入赭曲霉 菌种发酵，发酵完成后，再从菌丝体提取精制得到 11α 羟基坎利酮”，此现有技术只对部分溶剂进行了回收，还有些溶剂仍然存在消耗大的问题。

综上所述，现阶段的11a-羟基坎利酮的精制方法存在溶液消耗较大，成本较高，环境污染严重的问题。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种11a-羟基坎利酮的精制方法，以解决上述背景技术中提出的现阶段11a-羟基坎利酮的精制方法存在溶液消耗较大，成本较高，环境污染严重的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种11a-羟基坎利酮的精制方法，其特征在于，所述精制方法的具体步骤如下：

1）在11a-羟基坎利酮粗品中，加入坎利酮一起作为原料，烘干、粉碎后放入反应瓶中，溶于重量比为5-15倍的溶剂-1，加热回流4-6小时后，在30-50℃下压滤1-3小时形成滤液，用重量比为0.4-0.6倍30-50℃的溶剂-1对滤渣洗涤0.5-1.5小时形成洗涤液，并将此步骤中的滤液和洗涤液进行合并形成合并液；

2）将步骤1中的合并液缓慢地滴加到重量比为3-9倍30-50℃的溶剂-2中，进行保温反应1-3小时后，进行降温压滤1-3小时形成滤液，再用重量比为0.4-0.6倍的溶剂-2对滤渣洗涤0.5-1.5小时形成洗涤液，同时分离出固体，再将此步骤中的滤液和洗涤液进行合并形成母液，而后将母液通过精馏分别得到套用的溶剂-1和溶剂-2，再将母液中残余的坎利酮和少量产物11 a-羟基坎利酮作为原料继续进行发酵；

3）将步骤2中的固体在30-50℃下进行真空干燥3-5小时，得到产物11 a-羟基坎利酮。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：