[发明专利]一种含盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸伐地那非三水合物的口服固体制剂及其制备方法，该口服固体制剂包括主药盐酸伐地那非三水合物，辅料填充剂、碱性稳定剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂。盐酸伐地那非三水合物粒径D₉₀为25~60μm，碱性稳定剂不仅可作为赋形剂，还能确保生产工艺良好的操作性和成品的稳定性。本发明公开的口服固体制剂含量均匀，崩解迅速，能在30秒内崩解完全，5分钟内释放完全，及时起效，口服无沙砾感，极大地增加了口服生物利用度。该口服固体制剂均采用本领域常规技术手段制得，无需特殊的辅料和设备，用现有的设备和辅料就可以实现大规模生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸伐地那非的口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸伐地那非三水合物（Vardenafil Hydrochloride Trihydrate）其化学名为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物，化学结构如下：

伐地那非是一种抑制磷酸二酯酶活性的5型磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制降解cGMP的5型磷酸二酯酶活性而增加细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。相比于西地那非，本品用量少、起效快、副作用小，是目前世界上勃起功能障碍症（ED）治疗领域的最新药物。

伐地那非是由德国拜耳（Bayer）与葛兰素史克（Glaxo Smith Kline）公司共同研制开发，盐酸伐地那非口崩片于2010年06月17日在FDA获批，商品名为STAXYN^®，持证商为Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.，规格为10mg。国内目前盐酸伐地那非口崩片无原研进口，无原研地产化。

原研拜耳公司在其专利CN101141950A中公开了包含盐酸伐地那非三水合物的口崩片药用组合，该药用组合中包含0.8-25%盐酸伐地那非三水合物（粒径＜20μm），40%-99%甘露醇和山梨醇。活性成分粒径＜20μm，与辅料粒径相差较大，易导致活性成分和辅料分层现象，从而降低药物混合均匀度。经对比研究发现，目前国外上市销售盐酸伐地那非口崩片，口服后有部分颗粒未快速溶解造成口服后会有沙粒感，且市售品崩解速率较慢，崩散效果较差。

盐酸伐地那非易氧化，在储存过程中易产生氧化杂质影响药物疗效。专利CN108272765B公开了一种盐酸伐地那非药用组合物及其制备方法，包含活性成分、填充剂和崩解剂，且活性成分D₉₀粒径为45-180μm。该技术方案未采用相关技术手段来降低有关物质产生，片剂稳定性不高。经研究发现，活性成分粒径大小会影响崩解时限，且粒径＞100μm时，片剂崩解速率明显减慢、沙烁感明显。

对于盐酸伐地那非三水合物易氧化问题一般通过添加抗氧剂或者酸性pH调节剂来增加主药的稳定性，如：CN103372014B公开了一种盐酸伐地那非口服固体制剂的药物组合，以盐酸伐地那非三水合物为有效药物，配以填充剂、崩解剂、抗氧剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等辅料，该药用组合物中加入了抗氧剂叔丁基对羟基茴香醚来增加药物稳定性；CN110840851A公开了一种盐酸伐地那非口腔崩解片的药用组合及其制备方法，加入酸性pH调节剂来增加主药的稳定性。该类专利辅料使用较多，容易在制剂制备过程中引入新的杂质而影响药效。

发明内容

本发明目的在于克服现有产品崩解时间久、稳定性差、崩散效果差缺陷，提供一种既能够迅速崩解，也能够很好掩盖盐酸伐地那非的苦麻刺激感，制剂稳定性高的含有盐酸伐地那非三水合物口服固体制剂。

本发明的另一目的在于提供上述固体制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明实施的技术方案如下：