[发明专利]基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法

说明书

本发明涉及一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，属于药物筛选技术领域，所述方法包括构建阳性化合物库、靶点以及化合物结构优化和对接结果筛选方法优化；本发明方法在发现潜在成药化合物的过程中增大了活性化合物的筛选概率，进而在根本上提高了筛选方法的精度，提高了筛选潜阳性你化合物的准确性，大大的节约了计算成本以及时间成本。

技术领域

本发明属于药物筛选技术领域，特别涉及一种基于阳性化合物残基贡献相似度的大规模分子对接结果筛选方法。

背景技术

分子对接是基于结构的药物设计的典型方法。该方法利用计算机在三维结构数据库中获取能与特定药物作用靶点在几何和化学上相匹配的分子，并确定其最有利的结合构象，实现计算机辅助药物筛选。随着配体数据库的日益增大，分子对接已成为基于结构的药物发现中计算量最大、数据最密集的科学应用之一。分子对接通常被作为虚拟筛选的初步筛选过程，经过筛选得到的少数配体将进入后续的分子动力学等更为复杂的筛选步骤

由于研究体系的复杂性、多样性以及分子对接系统在评分功能方面的不足，导致筛选策略精度较差。目前较难解决对于活性化合物的较为精准的筛选问题。在大规模的分子对接计算中，限于分子动力学模拟的计算速度问题，筛选策略的选择至关重要。良好的筛选策略能够精确地筛除假阳性化合物，保留少量可能的活性化合物用于进一步的筛选和实测。

为提高分子对接结果的筛选精度，采用分子动力学以及能量分析技术优化筛选过程。分子动力学模拟主要依靠牛顿力学来更精确模拟分子体系的运动，以在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量和其他宏观性质。分子动力学模拟是在原子、分子水平上求解多体问题的重要计算机模拟方法，可以预测纳米尺度上的动力学特性。通过求解所有粒子的运动方程，分子动力学模拟法可以用于模拟与原子运动路径相关的基本过程。

为进一步了解分子动力学等过程蛋白中的残基与小分子的结合能情况，对结果进行能量分析。通过将结合自由能严格的分解为来自不同原子或相互作用类型的原始贡献，可以更为精确地了解残基对结合的各能量组成部分贡献情况。

对于目前的分子对接结果的筛选方法，虽然可以实现较为快速的大规模筛选，但在筛选精度方面仍然存在较多不足。

1.传统的分子对接结果的筛选通常将打分值作为单一的筛选标准。但是评分功能需要评估大量的对接姿势以及对不同的配体构像进行排名，考虑到计算效率，在大多数对接中都引入了近似值评分功能，通常会影响预测的准确性。

2.传统的筛选方法为提高筛选精度，通常采取二次打分(一致性打分) 的方式来消除假阳性。通过对大规模配体库使用不同的对接系统进行多次对接计算，从而提高化合物的命中率，但同时也增加了计算成本。

在对接完成之后需要分析分子对接结果，也是做分子对接最重要的部分。现有分子对接理论本身并不完善,加之对接程序众多且性能不一,在实际使用中的成功率往往千差万别。使用计算机进行分子对接是简单的，现阶段超级计算机技术的飞速发展，以及超级计算机的算力在成倍的增加。尽管对接的靶标、化合物的数据集是百万千万级的，但是现在的算力是可以在较短的时间可以完成的。但是对对接后的结果进行高效，精确、可靠的筛选是比较困难的。筛选对接结果的方法不确定，筛选标准各式各样，如何分析得到得数据是靠验个人经验的。限于知识水平广度的限制以及个人实验经验的短板，得到的结果千差万别。使用这样的结果筛选出来的高分化合物，其成功率不大。因此,如何通过制定和优化筛选方案来提高成功率是基于分子对接的虚拟筛选中的重要研究课题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，通过构建特定靶点的阳性化合物库，优化靶点、化合物结构以及对对接结果筛选方法的优化，提高活性化合物的筛选比重，加速新药研发进度。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：