[发明专利]基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法

权利要求书

1.一种基于阳性化合物残基贡献相似度的分子对接结果筛选方法，其特征在于所述方法包括构建阳性化合物库、靶点以及化合物结构优化和对接结果筛选方法优化；

所述的构建阳性化合物库：从公开且权威的药学数据源得到需要的靶点的晶体结构，根据数据库公开的提供的不同实验方法得出的靶点与配体化合物的结合力情况，选择经多次实验测得结合程度好的复合物，使用分子可视化技术分离晶体结构，得到阳性化合物结构信息；

优化靶点以及配体化合物结构：首先，对待筛选配体化合物检查靶点的初始结构并进行加氢处理；其次，针对配体化合物的原始结构生成准确的3D分子模型，将3D结构进行格式的转换，添加电荷以及所需参数项；

所述的对接结果的筛选方法的优化：首先对上述优化后的靶点以及配体化合物进行对接计算；

其次分别对对接计算之后的结果进行构建性阳性化合物的贡献因子和构建待测化合物的贡献因子；通过能量分解MM/PBSA处理便得到不同化合物-靶点复合体中残基的贡献因子；

最后，分析残基贡献因子的相似性；在进行了上一步的能量分解后，得到每个残基对整个结合能的贡献值数据；在进行残基相似性分析即残基的对比的过程中采用热点残基能量方差化的对比方法；因为只有少部分残基对蛋白-配体复合体的稳定性起决定性作用，所以在此取贡献系数大的残基作为热点残基进行与待测蛋白-配体复合物残基的对比参照；针对大规模的化合物和靶点的对接结果，对能量分解之后的残基进行能量贡献系数排序，通过公式1得到稳定性贡献因子大的残基集合；Rank(energy)表示按残基能量贡献值进行排序；

R＝Rank(energy) 公式-1

衡量待测化合物-靶点复合体中的残基与阳性化合物-靶点复合体中同一残基的相似度通过公式2可以得到；其中E_i表示待测化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；E_j表示阳性化合物与靶点复合物中残基的贡献能量值；RMSE为残基的贡献相似度系数，RMSE越小则残基的贡献的相似度越大，RMSE越大则残基的贡献的相似度越小；

如果RMSE没有达到设定的阈值，则此化合物的成药性是十分的微小的；如果RMSE达到设定的阈值，此时待测化合物-靶点复合体与阳性化合物-靶点复合体的残基的相似度保持了高度的匹配，故将该结果筛选出来进行下一步的药物发现工作。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述能量分解即MM/PBSA是计算配体和受体之间结合的亲密程度，具体步骤如下：

①针对特定靶点构建已有阳性化合物的贡献因子；为获得化合物主要的贡献因子，需要对对接结果进行后处理工作：化合物添加分子动力学所需力场参数，生成配体蛋白复合体；

对于数量较少的阳性化合物，通过分子动力学模拟以及能量分解在内的步骤得到所有贡献因子；分解的能量包括分子力学能量，真空中的势能，范德华和库仑静电相互作用能，极性溶剂化能以及非极性溶剂化能；在所有的贡献因子中根据其总能量的贡献值确定主要贡献因子；

②对于大规模的同靶点分子对接结果，为提高筛选速度，在进行后处理后对其进行能量最小化处理以及能量分解，得到相应的主要贡献因子。