[发明专利]HTR1A在乳腺癌诊断、治疗和预后中的应用

说明书

本发明公开了HTR1A作为生物标志物在肿瘤诊断、治疗和预后中的应用。本发明发现抑郁相关基因HTR1A在转移潜能较高的乳腺癌细胞系中呈现低表达，转移潜能较低的细胞系中呈高表达。功能验证结果发现，在三阴性乳腺癌MDA‑MB‑231LM2和4173细胞中过表达HTR1A，可以显著降低乳腺癌细胞体内和体外的转移能力，同时抑制乳腺癌增殖能力。这些结果证实HTR1A具有抑癌作用，HTR1A可以抑制肿瘤的发生发展，肿瘤患者中HTR1A高表达提示预后良好，该生物标志物可应用于肿瘤的诊断，有助于发现治疗肿瘤患者的药物，为肿瘤的诊治提供新的思路。

技术领域

本发明属于乳腺癌基因诊断技术领域，具体涉及HTR1A基因作为生物标志物在诊断、治疗乳腺癌中的应用。

背景技术

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位居我国女性恶性肿瘤的第一位和第二位，严重威胁着女性的身心健康。近五年来，乳腺癌发病率每年仍持续增加约0.3％，2020年全球约有685,000例女性死于乳腺癌，占女性癌症相关死亡原因的15％。据报道，有20％-30％的乳腺癌患者会出现复发转移，导致了约90％的乳腺癌患者死亡原因。根据雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的表达水平，乳腺癌被分为腔面A型、腔面B型、HER-2过表达型以及三阴性乳腺癌(triple negativebreast cancer，TNBC)。不同亚型的临床治疗方式和生存期有较大区别。其中，三阴性乳腺癌是最具侵袭性的一种特殊亚型，占全部乳腺癌的15％-20％。三阴性乳腺癌患者因雌激素受体、孕激素受体、HER2均表达阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，临床治疗选择有限，仍以化疗为主。三阴性乳腺癌患者极易复发转移，5年无病生存率仅约80％，预后极差。因此，寻找新的治疗靶点提高三阴性乳腺癌患者的预后尤为迫切。

乳腺癌患者由于确诊年龄较小、缺乏社会支持、担心身体改变、疾病进展以及治疗引起的临床症状等原因，在多种恶性肿瘤中发病率相对较高，明显高于健康人群。统计表明罹患乳腺癌的人群中约有32.8％出现抑郁症状，而乳腺癌复发人群抑郁发生率更是达到42％。研究显示抑郁会增加乳腺癌患者的复发率和死亡率，导致更差的生活质量及临床预后。一项荟萃分析显示，抑郁症会导致乳腺癌患者的总死亡风险增加30％，乳腺癌特异死亡率增加29％，复发风险增加24％。尽管多项证据指出抑郁会降低乳腺癌患者的生存率、增加复发风险，但具体机制尚不明确。

目前恶性肿瘤患者中抗抑郁药的使用非常广泛，临床上约有超过四分之一的乳腺癌患者接受抗抑郁治疗。多项证据表明接受抗抑郁治疗可以降低人群的癌症发病率，表明抑郁类药物可能具有抗癌潜能。研究发现一些抗抑郁药物可能通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和血管生成、增强抗肿瘤免疫等途径发挥抗肿瘤作用。单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)可以抑制急性髓系白血病细胞的分化发挥抗肿瘤作用。多巴胺受体阻滞剂可以通过抑制细胞增殖和血管生成在肝癌、宫颈癌和卵巢癌中发挥抗肿瘤作用。三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants，TcAs)可以抑制包括肺癌、脑胶质瘤、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤等恶性肿瘤的发生发展。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)可以诱导淋巴瘤细胞的凋亡、抑制结肠癌的增殖能力、增强黑色素瘤的抗肿瘤免疫。第三代抗精神病药物阿立哌唑可以增加肿瘤细胞的化疗敏感性，诱导乳腺癌细胞凋亡等。用于改善难治性抑郁症的组胺受体激动剂可以明显提高乳腺癌的治疗反应、延长患者生存时间。以上结果均提示抗抑郁药物可能在肿瘤发生发展中发挥关键作用。因此，筛选与乳腺癌相关的抑郁基因，明确抑郁相关基因在乳腺癌中的功能和作用机制，有助于发现更多的乳腺癌治疗靶点，有助于改善患者预后。

发明内容