[发明专利]N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法。所述方法包括化合物1的合成方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald‑Hartwig偶联反应，得到化合物1；其中R为C₁‑C₈烷基。本发明首次提供了目标化合物所需的3个中间体化合物及其制备方法。采用本发明路线合成化合物3具有收率高，纯度好，反应原料廉价易得，以及适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法。

背景技术

细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的晚期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制除去潜在危险细胞，例如携带癌症缺陷的细胞。已知几种凋亡途径。最重要的凋亡途径之一涉及Bcl-2蛋白家族，其是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。

失调的凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl-2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL在许多癌细胞类型中过表达。癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。鉴于Bcl-2蛋白家族在调节癌细胞和正常细胞(即非癌细胞)细胞凋亡中的重要作用，以及Bcl-2家族蛋白表达的公认的细胞间类型可变性，因此有利于具有小分子抑制剂，其选择性地靶向并优选结合一种类型或一部分抗凋亡Bcl-2蛋白，例如，与在某种癌症类型中过表达的抗凋亡Bcl-2家族成员结合。

其中报道N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物是一种有效的Bcl-2抑制剂，其结构式为

目前现有技术中关于N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的制备方法的报道很少，因此如何高效经济制备得到N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物迫在眉睫。

发明内容

第一方面，本发明提供了一种化合物1的合成方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald-Hartwig偶联反应，得到化合物1；

其中R为C₁-C₈烷基。

在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯)、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯(双三苯基磷二氯化钯(II))、钯碳、氢氧化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯(II)。所述化合物A与所述钯催化剂的摩尔比可为1：(0.01-0.5)，优选1：(0.05-0.2)。

在某些实施方案中，化合物1的合成方法中，所述化合物A与化合物B的摩尔比可为1：(1-3)，优选1：(1-1.5)。