[发明专利]一种7-木糖基紫杉醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种7‑木糖基紫杉醇的制备方法，属于紫杉烷类抗癌药物的制备技术领域，制备方法包括：S1:7‑木糖基‑10‑去乙酰基紫杉醇浸膏以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯，反应得产物I；S2:产物I溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应得产物Ⅱ；S3:产物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应，得产物Ⅲ；S4:将产物Ⅲ溶于甲醇中，加入30％二甲胺甲醇溶液，搅拌反应，得7‑木糖基紫杉醇。本发明的优点在于起始物料具有可及性，反应条件温和，目标产物纯度高，能进行大量制备。

技术领域

本发明涉及紫杉烷类天然产物的制备技术，特别涉及一种7-木糖基紫杉醇的制备方法。

背景技术

紫杉醇是一种天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

紫杉醇作为一个成熟的原料药品种，其杂质谱研究已经非常充分。其中，美国药典(USP)收载了一种特征杂质7-木糖基紫杉醇(7-xylosyltaxol)，结构见式1，为了更好的进行该杂质的研究，制备该杂质变成各原料药厂家必须完成的目标。现有技术中，基本没有文献报道7-木糖基紫杉醇的合成方法，而从众多天然提取物中进行该杂质的分离又非常困难，因此开发具有可行性的制备方法有非常重要的意义。

现有技术中很少涉及7-木糖基紫杉醇的制备方法，但我们可以发现较多文献报告了有7-木糖基紫杉醇的类似物，即7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的制备方法。7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的结构见式2。中国专利文献CN103804441A公开了一种从浸膏中分离提纯7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇的方法。中国专利文献CN102516207A则公开了以7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇制备紫杉醇的方法。由此可见7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇是较为常见的天然提取产物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明公开了一种7-木糖基紫杉醇的制备方法及所制得的产品。

本发明所采用的技术方案如下：

一种7-木糖基紫杉醇的制备方法，包括以下步骤：

S1:7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏以二氯甲烷和吡啶溶解，搅拌下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯反应；反应结束后，加入盐酸中和至酸性；再用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取，之后浓缩有机相，浓缩物进行柱层析纯化得产物I；

S2:产物I溶于甲醇和乙酸中，加入锌粉，搅拌反应；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相水洗后浓缩得产物Ⅱ；

S3:产物Ⅱ溶于四氢呋喃中，加入三氯化铈，滴加乙酸酐，搅拌反应；反应结束后，将反应液抽滤，滤液用二氯甲烷稀释，然后在滤液中加碳酸氢钠溶液中和至无气泡，收集有机相，将有机相浓缩得产物Ⅲ；

S4:产物Ⅲ溶于甲醇中，加入二甲胺甲醇溶液，搅拌反应；反应结束后，加入盐酸中和至酸性；再用二氯甲烷萃取，收集有机相，将有机相浓缩，浓缩物进行柱层析纯化，收集产物段，浓缩干燥得7-木糖基紫杉醇。

步骤S1至步骤S4的制备过程发生的反应路线如下：

其进一步的技术方案为，在步骤S1中，7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏中7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇含量为50～70％；氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯与7-木糖基-10-去乙酰基紫杉醇浸膏的重量比为2.8～5.2；反应温度为20～30℃；反应时间为1～2h。