[发明专利]一种结晶聚乳酸-羟基乙酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种结晶聚乳酸‑羟基乙酸的制备方法，包括以下步骤：1）将聚L‑丙交酯和乙交酯在真空环境下，采用季戊四醇作为引发剂，异辛酸亚锡作为催化剂，通过开环聚合合成4arm‑PLGA；2）将4arm‑PLGA溶解在二氯甲烷中，加入三光气和缚酸剂，获得酰氯化后的4arm‑PLGA；3）在酰氯化的4arm‑PLGA中接着加入N,N'‑亚甲基双丙烯酰胺，得到接枝后的四臂的聚乳酸‑羟基乙酸，将接枝后的四臂的聚乳酸‑羟基乙酸溶液在常温下挥发，经洗涤干燥后即可获得结晶的聚乳酸‑羟基乙酸。本发明制备的材料可以解决常规PLGA降解初期乳酸堆积的问题，整体制备过程简单易行，扩大了PLGA材料的应用潜力。

技术领域

本发明属于一种医疗材料的制备方法，具体涉及一种结晶聚乳酸-羟基乙酸材料的制备方法。

背景技术

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)是由乳酸和羟基乙酸随机聚合而成的生物可降解聚合物，其在体内和体外组织工程支架，手术缝合线和药物载体等方面都获得了广泛的应用。但是在使用该生物可降解聚合物时，应仔细控制聚合物的降解速度，使其与组织形成和生长的速度同步，以实现成功的再生或在适当的条件下实现药物输送。虽然PLGA降解速率可通过调控乳酸(LA)和乙醇酸(GA)的比例来控制，但由于提高PLGA降解速度会导致在材料降解初期产生过多的乳酸堆积，不利于细胞的黏附和生长，从而导致局部的炎症问题。因此，制备具有结晶度的PLGA可以进一步延长了PLGA的降解时间，也可以降低PLGA在降解初期突然释放LA引起炎症反应的可能性，从而扩大PLGA材料的应用潜力。

现有的制备工艺中，由L-乳酸和乙醇酸共聚得到的PLGA通常采用等温退火的方法结晶，但通过退火得到的PLGA结晶度普遍较低。通过乳酸(LA)和乙醇酸(GA)缩聚得到PLGA的过程中发现，增加的LA的浓度将导致低结晶度的PLGA。相反地，通过开环聚合，随着GA含量的增加PLGA结晶度下降。当GA含量超过30％时，LA段的长度减少到不再足够长到可以结晶的程度。此外，GA含量的增加加快了PLGA的降解速度，但同时增加了PLGA的外消旋作用，从而在一定程度上降低了PLGA的结晶度。因此，制备不同结晶度的PLGA的方法将具有重要的工业应用价值。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种结晶度可调节的聚乳酸-羟基乙酸的制备方法，解决现有技术聚乳酸-羟基乙酸应用中引发炎症的问题。

技术方案：本发明的一种结晶聚乳酸-羟基乙酸的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、将聚L-丙交酯和乙交酯混合，并加入异辛酸亚锡和季戊四醇，抽真空条件下反应，将反应产物经过冷却、溶解、析出、抽滤和干燥，得到四臂的聚乳酸-羟基乙酸4arm-PLGA；

步骤二、将4arm-PLGA溶解在二氯甲烷溶液中，在冷水浴环境下加入三光气和缚酸剂，搅拌后得到酰氯化的4arm-PLGA溶液；

步骤三、在酰氯化的4arm-PLGA溶液中加入N,N'-亚甲基双丙烯酰胺和缚酸剂，继续在冰水浴的条件下搅拌，得到接枝后的4arm-PLGA溶液；

步骤四、取接枝后的4arm-PLGA溶液常温挥发，经洗涤干燥后得到结晶的聚乳酸-羟基乙酸。

进一步的，所述步骤一中，聚L-丙交酯和乙交酯的质量比为0.1～7：1；L-丙交酯与异辛酸亚锡的质量比为500～3000：1；L-丙交酯与季戊四醇的质量比为50～700：1。

进一步的，所述步骤一中，抽真空条件为0～10Pa，反应温度为120～170℃，反应时间为4～12h。

进一步的，所述步骤二中，4arm-PLGA、三光气与缚酸剂的质量比为1：0.005～0.01：0.01～0.02。

进一步的，所述步骤二中，搅拌反应时间为2～4h。