[发明专利]稳定的抗TNFα单克隆抗体的液体制剂

说明书

本发明涉及生物制药领域，具体地，涉及一种稳定的抗TNFα单克隆抗体的液体制剂。本发明的抗TNFα单克隆抗体的液体制剂包含30～100mg/ml抗TNFα单克隆抗体、10～50mM缓冲剂、0.02～0.5mg/ml非离子表面活性剂、及稳定剂。该液体制剂在2～8℃的条件下可稳定保存36个月，符合长期保存及运输的质控要求，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体地，涉及一种稳定的抗TNFα单克隆抗体的液体制剂。

背景技术

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是由炎性细胞浸润及其释放的炎性介质所致的全身性自身免疫性疾病。其病理改变为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏、骨纤维化，最终可能导致关节畸形和功能丧失。RA的发病机制比较复杂，但是对RA病理研究和细胞生物学的平行研究都发现，肿瘤坏死因子α(TNFα)是类风湿关节炎相关的关键炎症介质，被认为是治疗RA的有效靶点位置。TNFα在RA炎症发展过程中起着非常重要的作用。TNFα抑制剂可抑制滑膜细胞增生，减少软骨细胞、纤维细胞和软骨细胞释放基质金属蛋白酶，抑制滑膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞释放前列腺素，阻止炎性细胞的迁移和聚集，减少白细胞介素(interleuin，IL)-1、IL-6、IL-8释放，能缓解关节炎性症状和防止关节破坏。临床上应用TNFα抑制剂对RA患者进行治疗，已取得良好的效果。英夫利昔(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿达木单抗(Adalimumab)、戈利木(Golimumab)等TNFα抑制剂生物制剂已上市多年，在RA治疗中均显示出了良好的疗效和耐受性。

治疗性单克隆抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物，已成为目前全球药物研发的热点。中国发明专利CN102037012B中公开了一种抗TNFα单克隆抗体，采用基因重组技术由兔抗人TNFα单克隆抗体经过人源化改造获得，能够以高亲和力结合其作用靶点人TNFα，有效阻断TNFα的生物学功能并通过代谢有效降低TNFα的浓度，属于TNFα抑制剂。单克隆抗体本质是蛋白质，与传统化药小分子药物相比，复杂大分子蛋白药物的稳定性差，易导致结构和功能改变，进而影响药物的有效性和安全性。因此，开发稳定的制剂配方，是蛋白类药物开发的重要环节。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的抗TNFα单克隆抗体的液体制剂，该制剂包含抗TNFα单克隆抗体、缓冲剂、稳定剂、非离子表面活性剂，可起到稳定和保护目的抗体蛋白的作用，可使目的抗体蛋白在2～8℃下稳定保存至少36个月。

为了实现本发明的目的，本发明采用了以下技术方案：

本发明的第一个方面提供了一种抗TNFα单克隆抗体的液体制剂，所述液体制剂包含：

30～100mg/ml抗TNFα单克隆抗体、10～50mM缓冲剂、0.02～0.5mg/ml非离子表面活性剂、及稳定剂；

所述稳定剂选自非还原糖、多元醇、氨基酸中的一种或多种的混合物，其中非还原糖浓度为10～80mg/ml，多元醇浓度为5～40mg/ml，氨基酸浓度为2～300mM；

所述液体制剂的pH为5.0～6.5，渗透压为260～340mOsmol/kg。

本发明中，所述缓冲剂起到缓冲外来pH变化的作用，使溶液的pH值保持在一定的范围内。

在一个优选的实施方案中，所述缓冲剂选自枸椽酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂中的一种或多种的混合物；更优选的，所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。

在一个优选的实施方案中，所述缓冲剂浓度为10～50mM；更优选的，所述缓冲剂浓度为20～30mM。