[发明专利]一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法

说明书

本发明主要涉及一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法，有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。一方面，本发明的提供一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法。该方法是一种操作简单的、环保的、经济的磷酸奥司他韦杂质的制备方法。另一方面，本发明提供了一种测定磷酸奥司他韦杂质I的方法，通过高效液相色谱分析方法对磷酸奥司他韦杂质I进行分析，以便获得色谱图，以及基于所述色谱图，确定所述磷酸奥司他韦杂质I的含量。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法。

背景技术

磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate)，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，分子式为C₁₆H₃₁N₂O₈P，结构式为

磷酸奥司他韦是一种新型的神经氨酸酶(NA)抑制剂，选择性极高，除了可用于流感病毒感染症、伴随感染症的支气管炎、肺炎、全身疼痛、发热重的疾病的治疗和预防，尤其对A和B型流感病毒有效。奥司他韦在1999年在瑞士上市，大量的临床实践证明其具有高效，不易耐药，患者耐受性好，安全性高的优点，在临床中广泛被用作预防和治疗流感。

磷酸奥司他韦的生产过程中会产生杂质，明确该杂质的结构以及合成该杂质并研究其性质以对其加以控制对于提高磷酸奥司他韦的质量意义重大。

发明内容

本发明主要涉及一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法和分析方法，有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。

一方面，本发明的提供一种磷酸奥司他韦杂质及其制备方法。一种磷酸奥司他韦杂质，为化合物I，其结构如下所示：

本发明提供的制备方法，其可以以化合物II发生开环反应得到化合物I，具体的反应路线如下：

包括化合物II在反应溶剂中，在反应温度下，在催化剂的作用下进行开环反应制得化合物I。

所述反应溶剂为水。

所述催化剂为质子酸。在一些实施方式中所述质子酸为苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述质子酸为苯磺酸，有利于反应进行和处理。

所述化合物II与质子酸的摩尔比为1.2至1.7。在一些实施方式中，所述化合物II与质子酸的摩尔比为1.3至1.5。

所述开环反应的温度为85℃—115℃。在一些实施方式中，开环反应的反应温度为95℃—110℃；在一些实施方式中，开环反应的反应温度为105℃。

所述开环反应的反应时间为6h—12h。在一些实施方式中，开环反应的反应时间为7h—10h；在一些实施方式中，开环反应的反应时间为8h。

所述化合物I的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物I的制备方法，后处理包括：停止反应，降温，萃取，分液，水相继续萃取，分液，收集有机层，有机相去除水分，去除溶剂，制得化合物I。

在一些实施方式中，所述化合物I的制备方法，后处理包括：停止反应，降温至室温，加入乙酸乙酯萃取，分液，调节水相pH，继续用乙酸乙酯萃取，分液，收集有机层，有机相加入无水硫酸钠去除水分，去除溶剂，制得化合物I。

在一些实施方式中，上述水相是用10％氢氧化钠水溶液调节PH至9-10。

在一些实施方式中，上述去除溶剂采用的是减压蒸馏的方式。