[发明专利]5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

说明书

本发明提供一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法，包括：(1)使2‑氯苯腈与溴代试剂接触进行溴代反应，制得5‑溴‑2‑氯苯腈；(2)使5‑溴‑2‑氯苯腈在碱的存在下进行水解反应，生成5‑溴‑2‑氯苯甲酸盐；然后使所述5‑溴‑2‑氯苯甲酸盐与质子酸接触反应，制成5‑溴‑2‑氯苯甲酸。本发明的制备方法兼具工艺简单、安全性高、原料廉价易得、成本低以及5‑溴‑2‑氯苯甲酸收率及纯度高等优点。

技术领域

本发明涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，属于化学合成领域。

背景技术

5-溴-2-氯苯甲酸应用广泛，如可以作为合成药物的中间体或其他化工产品的中间体或原料，举例来说，达格列净作是一种2型钠葡萄糖协同运转蛋白(SGLT-2)，其可以通过抑制钠葡萄糖协同运转蛋白(肾内的一种使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白质)而发挥作用，使多余的葡萄糖通过尿液被排出体外，在不增加胰岛素分泌的情况下改善血糖控制，与传统降糖药相比，其不会引起低血糖以及体重增加等不良反应，从而成为治疗糖尿病的首选药物，目前主要是以5-溴-2-氯苯甲酸作为合成达格列净的起始原料。

目前，5-溴-2-氯苯甲酸的制备工艺主要有：(1)以2-氯三氯甲苯为起始原料，经过强酸性介质水解等过程制备5-溴-2-氯苯甲酸，如专利文献CN105622382A公开的反应式1所示的路线)，该类工艺存在着原料成本高、操作复杂、强酸性废水多、不环保等缺陷；(2)以2-氯苯甲酸为原料，经溴代试剂溴代制备5-溴-2-氯苯甲酸，如CN110590541A和CN110105193A公开的反应式2所示的路线、以及文献[Journal of the Indian Chemical Society,1980,vol.57,#6,p.640-642]公开的反应式3所示的路线，该类工艺易产生与目标产物性质相近的副产物，存在着成本高、副产物多等缺陷，且反应式3的过程易产生大量氧气，也存在着较大的安全隐患。

发明内容

本发明提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，兼具工艺简单、安全性高、原料廉价易得、成本低以及5-溴-2-氯苯甲酸收率及纯度高等优点，能够有效克服现有技术存在的缺陷。

本发明提供一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，包括：(1)使2-氯苯腈与溴代试剂接触进行溴代反应，制得5-溴-2-氯苯腈；(2)使5-溴-2-氯苯腈在碱的存在下进行水解反应，生成5-溴-2-氯苯甲酸盐；然后使所述5-溴-2-氯苯甲酸盐与质子酸接触反应，制成5-溴-2-氯苯甲酸。

根据本发明的一实施方式，所述溴代试剂包括溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化磷、三溴氧磷、过溴化吡啶氢溴酸盐、四溴环酮、四丁基溴化铵中的至少一种。

根据本发明的一实施方式，所述2-氯苯腈与溴代试剂的摩尔比例为1:(0.5～3.0)。

根据本发明的一实施方式，所述溴代反应在溶剂中进行，并满足：所述2-氯苯腈与所述溶剂的质量体积比为1:(5.0～10.0)；和/或，所述溶剂包括二氯甲烷、1.2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。

根据本发明的一实施方式，所述溴代反应的条件为：反应温度0℃～100℃，反应时间为3-24小时。

根据本发明的一实施方式，步骤(2)中，所述5-溴-2-氯苯腈与所述碱的摩尔比为1：(1.0～5.0)；和/或，所述碱包括无机碱，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾中的至少一种。

根据本发明的一实施方式，所述水解反应的条件为：反应温度为30℃～150℃，反应时间为2～24小时。

根据本发明的一实施方式，步骤(2)包括：所述水解反应结束后，向体系中加入所述质子酸使体系呈酸性，以实现使所述5-溴-2-氯苯甲酸盐与质子酸接触反应。