[发明专利]一种连接基-药物偶联物、其制备方法及应用

说明书

本申请公开了一种连接基‑药物偶联物、其制备方法及应用。该连接基‑药物偶联物包含L₄‑L₂‑L₁‑D结构，其中D为含有至少一个三级胺基团或含氮杂芳基的细胞毒性化合物，其中该三级胺基团或含氮杂芳基中的氮原子与L₁连接形成季铵。该连接基‑药物偶联物可以与抗体或者小分子配体偶联形成抗体偶联药物和小分子配体偶联药物，其可以用于癌症等疾病的治疗。

技术领域

本申请属于生物技术和医药领域，特别涉及一种连接基-药物偶联物、其制备方法及应用。

背景技术

配体偶联药物是近几年抗肿瘤药物研究的热门领域，包含了抗体偶联药物(ADC)和小分子配体偶联药物(SMDC)，其中ADC尤其引人关注。目前国外已有9个ADC药物获批上市销售。2000年5月17日FDA批准辉瑞公司的Gemtuzumab Ozogamicin(商品名Mylotarg)上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病(AML)患者，虽然该药在2010年遭撤市，但又于2017年重新上市，同年辉瑞的Inotuzumab ozogamicin(商品名Besponsa)也被FDA批准上市，用于治疗成人复发难治B细胞ALL。2011年8月19日，FDA批准Seattle Genetics公司开发的 Brentuximab Vedotin(商品名Adcetris)上市，用于治疗CD30阳性的霍杰金淋巴瘤(HL) 和罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤(SALCL)。2013年2月22日，Genentech公司开发的ado-trastuzumab emtansine(T-DM1，商品名Kadcyla)获FDA批准上市销售，主要用于治疗Her2阳性晚期(转移性)乳腺癌。特别在2019年，polatuzumabvedotin(商品名Polivy)、enfortumab vedotin(商品名Padcev)和fam-trastuzumabderuxtecan(商品名 Enhertu)相继获批上市。另外，国内外还有超过100多种ADC药物处在临床以及临床前开发阶段。

连接基-药物(linker-drug)是ADC的核心部分，理想的连接基(linker)应该包含以下特点：(1)血液循环中稳定(2)酶切后迅速释放完整药物分子(3)适用范围广，能与常见的羟基、巯基和氨基药物拼接(4)能被常见的溶酶体酶(如组织蛋白酶)活化释放药物。ADC的活性分子的可选范围较广，各种高活性的化合物、临床阶段或已上市的细胞毒药物均能用于ADC设计。但是针对特定类型的药物(drug)分子设计合适的linker 仍然存在较大挑战。目前临床阶段和已上市的ADC大部分使用的是西雅图的Adcetris的 linker-drug技术，该技术可用于氨基类药物。IMMU-132和DS8201使用的linker-drug技术则适用于羟基类药物。现有技术中缺乏理想的将药物结构中的三级胺的氮或含氮芳杂环杂环中的氮通过linker和抗体偶联制备成ADC药物的linker-drug技术。

发明内容

本申请针对现有技术中ADC和SMDC药物的结构类型较为单一，而提供一种连接基-药物偶联物、其制备方法及应用。

本申请通过以下技术方案解决上述技术问题。

本申请提供了一种连接基-药物偶联物，其包含L₄-L₂-L₁-D结构，其中，

D为含有至少一个三级胺基团或含氮杂芳基的细胞毒性化合物，其中该三级胺基团或含氮杂芳基中的氮原子与L₁连接形成季铵；

L₁的结构如式I或II所示，其a端与D相连，e端与L₂相连，

R¹为C₁～C₆烷基或氢；