[发明专利]双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的制备方法

说明书

本公开涉及双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的制备方法。具体而言，本公开涉及式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，其中涉及到了用尿素淬灭重氮化反应的步骤，通过该步骤可以更好地控制原料药中的杂质，提供纯度更高、品质更好的原料药，式(I)中基团的定义与说明书中相同。

技术领域

本公开属于药物化学领域，具体涉及式(I)化合物或其可药用盐的制备方法。

背景技术

血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用。血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于治疗多种血液疾病。

式(I-1)化合物和式(I-2)化合物均是血小板生成素(TPO)受体激动剂，能增加血小板产生，用于治疗多种血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病，同时也可以用于治疗血小板减少症，尤其是在治疗癌症和淋巴瘤而进行化疗、放疗和骨髓移植过程中导致血小板减少的情况。

CN101679286A中实施例15公开了式(I-2)化合物的制备方法，如下：

冰浴下将9c溶解于盐酸中，滴加入亚硝酸钠溶液,搅拌20分钟，再加入3i，分批加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至8～9，用乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜，TLC跟踪至原料消失。

CN102159217A公开了式(I-2)化合物二乙醇胺盐的制备方法，如下：

其中，第一步中冰浴下将7a溶解于浓盐酸中，搅拌，滴加入亚硝酸钠溶液，冰浴下继续搅拌，备用。冰盐浴下将二水合氯化亚锡溶解于浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，升至室温反应。第三步中冰浴下将4g溶解于盐酸中，滴加入亚硝酸钠溶液，搅拌，再加入7c，分批加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用乙醇淬灭气泡，升至室温反应过夜。

WO2018133818A公开了如下的式(I-2)化合物制备方法：

其中，第一步反应中原料在盐酸、亚硝酸钠存在的条件下低温反应，淀粉碘化钾试纸控制终点；反应釜中加入糠酸、二水合氯化铜，搅拌至溶解，滴加重氮盐溶液反应。第三步反应中重氮化条件是盐酸、亚硝酸钠，低温反应。

发明内容

本公开提供式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，包括：

其中，式(II)化合物与重氮化试剂在适宜的酸性溶液中进行重氮化反应，或者式(II)化合物与亚硝酸溶液进行重氮化反应，再与式(III)化合物在碱性条件下进行反应得到式(I)化合物；

重氮化反应用尿素进行淬灭；

Ar选自取代或未取代的芳基，R₁、R₂选自C1-C4的烷基，或者R₁和R₂与其所在苯环上的碳形成环状结构，R₃选自C1-C4的烷基。

在一些实施方案中，所述的重氮化试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正戊酯、亚硝酸特丁酯，亚硝酸异戊酯，Dioxane-NO2。在一些实施方案中，所述的重氮化试剂为亚硝酸钠。

在一些实施方案中，所述的酸性溶液可选自硝酸、硫酸、盐酸、过氯酸、氟硼酸、氢溴酸。在一些实施方案中，所述的酸性溶液为盐酸或硫酸。