[发明专利]一种间苯三酚的制备方法

说明书

本发明公开了一种间苯三酚的制备方法，将起始原料间苯二酚采用N‑氯代丁二酰亚胺氯化得到中间体4‑氯间苯二酚，再由中间体4‑氯间苯二酚与氢氧化钾反应制得间苯三酚。本合成方法具有反应步骤少，反应条件温和，操作安全，与现有制备方法相比生产成本更低，产生的高污染废物量更少。本发明还提供了中间体4‑氯间苯二酚新的合成方法，并且通过优化，整个反应过程均避免使用有毒溶剂，同时很好地解决了间苯三酚成品颜色发黄的问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种间苯三酚的制备方法。

背景技术

间苯三酚是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能直接作用于胃肠道和泌尿生殖道的平滑肌，优于广泛的抗胆碱类解痉药。间苯三酚具有解痉镇痛快、效果显著、安全系数高和没有毒副作用的优点，不会产生一系列抗胆碱样副作用，不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状，对心血管功能没有影响，主要用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛和妇科痉挛性疼痛。

间苯三酚以黄酮、儿茶素、香豆素、花色素、黄嘌呤及糖苷的衍生物的形式存在于许多天然植物。1897年，首次出现了间苯三酚的工业合成品。在间苯三酚合成工艺发展历程中，开发了许多合成方法，大致可归纳为以下几类：

(1)1，3，5－三氨基苯水解法：一般是以三硝基苯类化合物(三硝基苯、三硝基甲苯、三硝基苯甲酸等)经过还原得到1,3,5-三氨基苯，此路线中三硝基苯为炸药，存在安全隐患，且反应过程中会产生大量三废，对环境污染严重。或者以苯的卤化物(1,2,3,5-四氯苯、1,3,5-三氯溴苯等)为原料，经氨化制得1,3,5-三氨基苯，氨化反应在高温高压条件下进行，存在安全隐患。

(2)1，3，5－三烷氧基苯水解法：以1，3，5－三溴苯或六氯苯为原料，经烷氧化、水解制备。其中1，3，5－三溴苯是以苯胺为原料，经过溴化、脱氨基制得，合成收率高，原料来源广泛，但是溴化试剂用量很大，在实际工业生产中，为了降低成本，需要进行溴素回收使用，增加了工艺难度。此外，关键步骤是甲氧基取代溴，需要使用甲醇钠，对生产设备和环境要求很高，而且甲醇钠价格高，用量大，将会进一步增加生产成本。第三步反应，需要使用大量强酸去除甲基，产生大量酸性废水。

(3)1，3，5－三异丙基苯(TIP)氧化法：该方法其主要过程可分为3步，第l步是苯与丙烯进行烷基化反应，生成TIP；第2步是TIP经过两步氧化生成1，3，5－三(2－羟过氧基－2－甲基乙基)苯(THPO)；第3步是THPO在酸存在条件下分解为间苯三酚。缺点是反应收率比较低，氧化反应过程比较复杂，生产副产物较多，分离提纯比较困难；此外，TIP合成技术难度大，在国内尚未规模化生成，因此原料来源困难，价格昂贵，生产成本较高。

(4)卤代苯酚消除加成法：卤代苯酚(包括4-氯间苯二酚、4-溴间苯二酚、2,4-二氯苯酚或2,6-二氯苯酚等)经强碱性同时发生卤素消除(形成苯炔)与羟基取代反应，再加入酸化试剂进行酸化即可制得间苯三酚。上述各卤代苯酚可采用苯酚或者间苯二酚经卤化制得。该方法得到的间苯三酚成品颜色发黄，且所使用的卤代苯酚中，2,4-二氯苯酚和2,6-二氯苯酚毒性较大，与4-溴间苯二酚相比，4-氯间苯二酚成本更低。但是，现有的4-氯间苯二酚合成方法需要采用真空减压精馏分离设备，投资成本极高。

美国专利US3904695公开了一种间苯三酚制备方法，在氢氧化钾中加入少量水，加热熔化后，分批加入4-氯间苯二酚、2,4-二氯苯酚或2,6-二氯苯酚，该方法氢氧化钾用量很大，此外卤代苯酚采用固体粉末加入方式，操作不方便，且易粘附在反应容器壁上，产生大量黑色降解产物。

在US3904695基础上，美国专利US3959388公开了选择三甲苯作为反应溶剂，同时将4-氯间苯二酚或2,6-二氯苯酚用三甲苯加热(约100℃)溶解后加入。该方法使用了大量有毒溶剂，后处理操作十分繁琐，产生大量高污染废液；而且4-氯间苯二酚或2,6-二氯苯酚本身在三甲苯中溶解不好，滴加过程中容易析出晶体堵塞加料口。也有文献报道使用二甲苯作溶剂，同样存在上述问题。