[发明专利]一种咪达唑仑液体制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种咪达唑仑液体制剂及其制备方法和用途。具体地，本发明提供一种含有咪达唑仑或其药学上可接受的盐、环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的液体制剂，以及该液体制剂的制备方法及其在制备治疗失眠症、癫痫、焦虑的药物，或在制备镇静剂或麻醉剂中的用途。通过特定的辅料组合，本发明制得的液体制剂可有效改善咪达唑仑的适口性，满足儿童临床用药需求，同时该液体制剂配方简单，提高了产品安全性。另外，特定pH调节剂和/或矫味剂的选择能够显著提高咪达唑仑的稳定性(例如减少降解物的产生，在储存后性状不发生改变，无晶体析出等)。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种镇静催眠类药物制剂，更具体地，本发明提供一种适用于儿童患者口服使用的咪达唑仑液体制剂。

背景技术

咪达唑仑主要用于儿科患者的术前镇静和抗焦虑。国内批准咪达唑仑上市产品有片剂和注射剂，无法满足儿童需求。据报道^[1]，大约三分之一的儿童和青少年拒绝药片，注射剂需要专业人员用药，且给孩子带来恐惧和痛苦。相较之下，口服溶液剂依从性好，能够更好地满足儿童临床用药需求。

咪达唑仑具有明显苦味，口感极差，口服溶液剂制备的难点在于兼顾良好的口感和质量稳定性。

美国已批准多家咪达唑仑糖浆剂，其中持证商HIKMA PHARMACEUTICALS USA INC的咪达唑仑糖浆剂为美国橙皮书“RS”(Reference Standard)，该糖浆剂中添加了多种辅料以获得良好的口感，包括苦味调节剂、樱桃白兰地味香精、无水枸橼酸、依地酸二钠、DC红色(#33)、甘油、苯甲酸钠、枸橼酸钠、糖精钠、山梨醇溶液和水。

儿童口服制剂选择辅料时应在降低风险以及确保产品的功效、稳定性、适口性、微生物控制等的前提下，尽可能使用最少种类和最低用量的辅料，以保证儿童用药安全性。但是，HIKMA PHARMACEUTICALS USA INC的咪达唑仑糖浆剂含有多种甜味剂、香精、色素等，使得儿童在使用时具有一定安全性风险。如《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则》中指出着色剂可能带来过敏风险、山梨醇可能致泻等，处方中含有大量的辅料山梨醇，据马丁代尔大药典报道^[2]：山梨醇在经口使用后很难被胃肠道吸收，有诱发腹泻的风险，有报告显示其可能引发结肠及上消化道坏死，在儿童和成人中均有严重的因山梨醇诱发低钠血症的报道。另有文献报道^[3]，糖精钠有致癌风险，美国FDA取消糖精“公认安全”资格。同时，该糖浆剂稳定性不好，需在特定条件(20～25℃)贮存，有效期仅18个月。

发明内容

本发明的目的在于克服现有产品的不足，提供一种具有成分简单、安全性高、适口性好和/或稳定性高的咪达唑仑口服液体制剂。

在一个方面，本发明提供一种液体制剂，其含有咪达唑仑或其药学上可接受的盐、环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精。

在一些实施方案中，所述液体制剂中含有0.8-15mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，0.5-5mg/ml环拉酸钠，0.5-5mg/ml卤代蔗糖类甜味剂和1-20mg/ml覆盆子香精。

在一些实施方案中，所述液体制剂中含有0.8-10mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐1-5mg/ml环拉酸钠，1-5mg/ml卤代蔗糖类甜味剂，和5-20mg/ml覆盆子香精。

在一些实施方案中，所述液体制剂中含有1-5mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，1-3mg/ml环拉酸钠，1-3mg/ml卤代蔗糖类甜味剂和5-17mg/ml覆盆子香精。

在一些实施方案中，所述液体制剂中含有1-2mg/ml咪达唑仑或其药学上可接受的盐，1-3mg/ml环拉酸钠，2-3mg/ml卤代蔗糖类甜味剂和5-10mg/ml覆盆子香精。

在一些实施方案中，所述液体制剂中环拉酸钠、卤代蔗糖类甜味剂和覆盆子香精的重量比为1：(0.3-3)：(1.7-14)。