[发明专利]一种盐酸纳美芬合成方法

说明书

本发明涉及一种盐酸纳美芬合成方法，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)取有机溶剂，搅拌下依次加入叔丁醇钾，甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入盐酸纳曲酮，氮气保护下反应；步骤(2)反应混合物用氯化铵淬灭反应，用水稀释。静置后分离水相和有机相，水相采用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液和有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；步骤(3)粘稠状液体加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末；步骤(4)取盐酸纳美芬粗品，加纯化水、有机溶剂，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。

技术领域

本发明涉及一种有机化学合成方法，具体地说是一种以盐酸纳曲酮合成盐酸纳美芬的方法。

技术背景

盐酸纳美芬制剂临床上主要用于抗休克和神经保护，治疗肝性脑病、急性酒精中毒、急性中毒性昏迷、慢性呼吸衰竭，吗啡类药物急性中毒的治疗以及对戒毒患者复吸的预防，麻醉催醒解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状，可使昏迷者迅速复苏；还可以用于心脏衰竭、治疗脊髓损伤、脑保护等。纳美芬是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂，其特有化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性，是新一代阿片受体拮抗剂中最具有发展潜力的新药。在目前的临床应用中，醒脑静注射液常与纳洛酮或纳曲酮联用，用于治疗肝性脑病、急性酒精中毒、急性中毒性昏迷、慢性呼吸衰竭等，取得了良好的疗效。而纳美芬现已逐渐成为纳洛酮和纳曲酮的升级换代产品，与同类药物纳洛酮、纳曲酮相比，纳美芬具有高效低毒、作用时间长、生物利用度高、用药剂量小，不良反应少、安全范围宽等优点。

现有纳美芬的制备方法有：

CN102584840A-一种制备纳美芬化合物的方法，该方法合成用时较长。

CN103012416A-一种高纯度盐酸纳美芬的制备方法中纳美芬的纯化方法，该方法较为繁琐。

CN104513251A-一种盐酸纳美芬的制备方法纳美芬的纯化方法，该方法较为繁琐且合成过程中使用有毒试剂，安全性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸纳美芬的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)取有机溶剂，搅拌下依次加入叔丁醇钾，甲基三苯基溴化磷，室温搅拌3.5小时，然后加入盐酸纳曲酮，氮气保护下反应；

步骤(2)反应混合物用氯化铵淬灭反应，用水稀释。静置后分离水相和有机相，水相采用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液和有机相合并，减压浓缩至粘稠状液体；

步骤(3)粘稠状液体加氯仿稀释，然后加入浓盐酸搅拌成盐，过滤得到白色或淡黄色盐酸纳美芬粗品粉末；

步骤(4)取盐酸纳美芬粗品，加纯化水、有机溶剂，充分搅拌，过滤，鼓风干燥，得到白色晶体状固体。

其中，步骤(1)中的甲基三苯基溴化磷与叔丁醇钾的摩尔比1:0.5～1:3；盐酸纳曲酮与甲基三苯基溴化磷的摩尔比1:1～1:7，

所述有机溶剂选自：丙酮、环己烷、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、吡啶，加热温度在在25～50℃，回流2～8h。

优选的，步骤(1)中的甲基三苯基溴化磷与叔丁醇钾的摩尔比1:1.3盐酸纳曲酮与甲基三苯基溴化磷的摩尔比1:5，有机溶剂为：二氧六环，加热温度在35℃，回流5h。

其中，步骤(4)中盐酸纳美芬与水的摩尔比1:5～1:20，盐酸纳美芬与有机溶剂的摩尔比1:5～1:20，有机溶剂选自：乙醚、丙酮、二氯甲烷。

优选的，步骤(4)中盐酸纳美芬与水的摩尔比1:6，盐酸纳美芬与有机试剂的摩尔比1:15，有机试剂类别分别为：乙醚。

优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：