[发明专利]一种钆布醇的精制方法

说明书

本发明提供了一种钆布醇的精制备工艺，钆布醇粗品进行脱色，滴加NH4OH溶液，置于透析袋超声或树脂层析，加入氢气，持续搅拌，置换烧瓶内的纯水，检测PH和电导率，冷冻干燥获得纯净钆布醇，试验操作调节温和，获得的产品纯度可达99.9%，游离钆含量＜0.01，以KIM‑1作为肾损伤参数检测，本发明产品可以降低造影剂肾毒性，甚至无肾毒性。

技术领域

本发明涉及一种钆布醇的制备方法领域，包括将钆布醇粗品进行精制获得高纯度产品的方法。

背景技术

钆布醇是用于核自旋层析成像的含钆造影剂，用于颅骨和脊柱磁共振层析成像(MRT)的造影增强。轧布醇是由钆和大环配体10-(2，3二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)构成的非离子络合物。通常以1摩尔水溶液的形式出售，目前制备的主要方法有：

由于钆布醇的反应步骤较多，轮环滕宁上4个氨基均能反应，需要保护和脱保护，导致该产品副产物较多，其中开环反应条件剧烈，容易产生各种杂质，而造影剂的纯度要求极高，因此需要对中间体和成品进行多步骤的纯化，过程极为繁琐。

为了提高钆布醇纯度其精制方法主要包括中间物纯化和产品纯化的方式，其中包括，采用离子交换树脂，母液结晶浓缩后再结晶，后续过程中均需要浓缩除水的操作、所需离子树脂需要预处理活化、多个树脂和结晶反复过程，耗能耗时均较长。

例如CN105037288B公开了一种高纯度布醇的制备方法，该制备方法通过将布醇粗品水溶液先多次通过离子交换树脂纯化，再混合溶剂进行重结晶纯化的方式，将布醇的纯度提高至99.5％以上。

CN103547573B通过特别地控制的结晶条件,选择特定的水含量，制备高纯度的钆布醇，可降低亲脂性杂质(例如D03A)以及强亲水性杂质，粗产品通过酸性-碱性-酸性多次离子柱层析，再通过复杂条件结晶，获得特定水含量的纯净的钆布醇。

上述纯化过程繁琐，需要严格控制条件，现有技术在纯化工艺的便捷性、收率和效率方面需要得到提升，另外更纯化的化合物可以减少顺磁造影剂的所需剂量并且可能缩短成像过程的采集时间。

由于Gd的游离数量显著影响药物的毒副作用，钆作为重金属在肾脏脑部可能形成难于逆转的伤害，因此在保证造影效果的同时尽量减少剂量缩短成像时间，都能降低毒副作用风险。为了增加化合弛豫率，现有技术通常采用MRI负载在大分子材料上，分子结构越大，空间位阻越大，延缓分子的旋转运动从而增加旋转相关时间，使得R1大幅增加。

然而大分子Gd³⁺对比剂在体内循环时间会增加，逐渐释放Gd³⁺的概率增加，会导致严重的毒性问题，例如肾脏损伤，肾系统纤维化等，脑部沉积则严重影响神经系统。

发明内容

本发明通过改进纯化方法，应用膜渗透结合冷冻干燥工艺，获得了较为纯净的钆布醇，可显著降低对肾损伤性，甚至检测无肾毒性。

具体步骤包括：

取钆布醇粗品，加纯水溶解，活性炭脱色处理后滴加NH₄OH溶液，调节PH6-6.8之间，所得滤液旋转蒸发除溶剂后，加入纯净水再次溶解，可选择地将溶液加入阳离子树脂，滤液置于透析袋(SpectrumLabs)中，将该透析袋浸没于玻璃烧瓶的水中，通入适量氢气，持续搅拌1-24h，在不同时间通过精密PH监测仪监测烧杯水中PH的改变。搅拌24h后至PH稳定，取出透析袋，加入少量50％乙醇，超声，置换玻璃烧瓶的水，透析袋继续放入持续搅拌过夜，至烧瓶中PH稳定，取出透析袋，过滤，得到初沉淀物，置于平底盘中冰箱冷藏后置于冷冻干燥箱，干燥12-18h。