[发明专利]一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法，属于有机化学合成技术领域。所述衍生物为N‑取代‑4β‑氨基‑4‑脱氧表鬼臼毒素衍生物，其结构式如式(I)所示：式(I)中，R¹和R²独立地选自苯基、2‑噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C₁‑C₆烷基或樟脑取代基。本发明提供的鬼臼毒素结构修饰的衍生物的制备方法，具有合成条件温和、易操作、产物产率高、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为该类化合物的结构修饰提供了全新路线，可在药物中间体、农药中间体等合成领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，特别是涉及一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法。

背景技术

鬼臼毒素(podophyllotoxin，PPT)是从鬼臼属植物Dysosma中分离得到的一种芳基萘类木脂素内酯，具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种生物活性，其中抗肿瘤活性最为显著。但是鬼臼毒素对胃肠道有严重不良反应，不适于直接在临床上使用。从上世纪50年代开始，研究人员对鬼臼毒素进行了大量结构修饰工作，其衍生物依托泊苷(etoposide，VP-16)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)已成功上市，成为临床抗肿瘤一线治疗药物，经过不懈努力，陆续发现了一些具有更佳药理学和药代动力学性质的新型PPT衍生物，但是仍然存在严重的不良反应，如易产生胃肠紊乱、骨髓抑制、多药耐药、选择性和特异性差等问题。因此对鬼白毒素进行结构改造，研发一种原料易得、条件简单高效的鬼臼毒素结构修饰方法，获得更多新型结构的鬼臼毒素衍生物是十分必要的。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法，本发明的制备方法，反应条件温和、易操作，产物产率高、纯度高、原子经济性高，且成功地解决了现有技术中鬼臼毒素结构难修饰、难改造的问题。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供了一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物，所述衍生物为N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物，其结构式如式(I)所示：

式(I)中，R¹和R²独立地选自苯基、2-噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C₁-C₆烷基或樟脑取代基。

其中，烷基取代的芳基优选为低碳烷基取代的芳基，进一步地，低碳烷基指1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体地，该烷基取代的芳基可为4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基或4-叔丁基苯基。

其中，卤素取代的芳基是指4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。

其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。

其中，C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基或C₆烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。

本发明提供了一种所述的鬼臼毒素结构修饰的衍生物的制备方法，包括如下步骤：将下式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、下式(III)中的端炔类化合物和下式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物加入到有机溶剂中，再加入有机配体和催化剂进行反应，得到式(I)中的鬼臼毒素结构修饰的衍生物，即N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物；