[发明专利]一种吡啶酮类化合物的合成方法

说明书

本申请涉及有机合成领域，具体涉及一种吡啶酮类化合物的合成方法，其采用N,N‑二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯作为原料，在缚酸剂作用下发生酰化反应，再经过氨化反应、关环反应、水解反应，最终得到目标产物。上述方法中采用了较为便宜的原料，来源简单易得，三废产生少，适用于工业大规模生产。

技术领域

本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及一种吡啶酮类化合物的合成方法。

背景技术

吡啶酮类化合物是一种重要的药物中间体，被广泛地运用于医药、农药、染料等领域。在众多吡啶酮类化合物中，化合物Ⅰ是一种典型代表，可用于合成dolutegravir、Bictegravir、Cabotegravir等多种药物的合成，具有重要的意义。

目前，在生产化合物Ⅰ时，一般通过4-甲氧基乙酰乙酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行缩合反应，再与氨基缩酮发生氨化反应，随后进行闭环和水解，具体反应式如式Ⅴ所示。

在上述反应中，所用的原料为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。其中4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的价格在20万/吨以上，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛价格也在12万每吨，原料价格较高，导致化合物Ⅰ的制备成本居高不下。

发明内容

为了降低化合物Ⅰ的生产成本，本申请提供一种吡啶酮类化合物的合成方法。

本申请提供了一种吡啶酮类化合物的合成方法，具体包括如下步骤：

一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

酰化反应：在缚酸剂的存在下，将N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯进行反应，充分反应得到化合物Ⅳ，反应式如式Ⅰ所示；

其中，所述缚酸剂为有机胺；

氨化反应：将化合物Ⅳ与氨乙基缩醇进行反应，得到化合物Ⅲ，具体反应如式Ⅱ所示；

关环反应：在碱Ⅰ的催化下，通过草酸二甲酯与化合物Ⅲ进行反应，形成吡啶酮结构，得到化合物Ⅱ，具体反应式如式Ⅲ所示；

水解反应：在碱Ⅱ催化下使化合物Ⅱ发生水解，并使R₁离去，得到化合物Ⅰ，具体反应式如式Ⅳ所示；

在上述技术方案中，采用了N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯作为原料。其中，甲氧基乙酰氯广泛应用于农药甲霜灵和精甲霜灵的生产过程中，重要的中间产物，来源广泛，价格较低，2.N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯再国内产能超过3万吨，价格也较为便宜。采用酰化反应的方式，得到的收率较高，条件较为温和，相较于背景技术中所述的合成路线，成本较低，具有较好的经济价值。

可选的，在酰化反应步骤中，所述缚酸剂为三乙胺或三正丁胺。

在上述技术方案中，选用三乙胺或三正丁胺作为缚酸剂，具有较好的产率，且除杂较为容易除去，适用于工业生产。

可选的，所述缚酸剂与甲氧基乙酰氯的物质的量之比为(3～0.9)∶1，在酰化反应步骤中额外加入溶剂Ⅰ，所述N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯在溶剂Ⅰ中的浓度为0.05～0.5M。

在上述技术方案中，通过溶剂Ⅰ对缚酸剂进行稀释，使缚酸剂的反应性稍弱，不易破坏体系中的酯基，也不易发生脱羰基反应，有助于提高反应的产率。

可选的，在酰化反应步骤中，不额外添加溶剂，直接以缚酸剂作为溶剂。

直接以缚酸剂作为溶剂，使用的溶剂较少，反应体系成分较为简单，经过简单分馏后可以直接回用，在工艺上具有节约成本、简化分离步骤，减少废液排放等优点。