[发明专利]一种光化学Fries重排合成β受体阻断剂Acebutolol中间体

说明书

本发明属于有机光化学和药物化学领域，特别涉及到一种光化学Fries重排合成β受体阻断剂Acebutolol中间体。采取了高效的连续乙酰化合成法，将原料对氨基苯酚和正丁酸酐混合，用带水剂分水反应，然后蒸馏除去带水剂，将反应物冷却，加入水作为分散剂，然后加入液碱反应生成酚盐，滴加醋酸酐，搅拌反应生成酯，重结晶生成第一步产物N‑(4‑乙酰氧基苯基)丁酰胺。第二步采取了光化学Fries液相重排反应，将第一步产物溶解于有机溶剂，然后采用特定波长的紫外‑可见光照射进行Fries重排，反应完成后加热蒸发溶剂，重结晶后得Acebutolol的重要中间体2‑乙酰基‑4‑正丁酰氨基苯酚。本发明的方法简便易行，合成过程中均使用了低毒高效并且廉价的绿色化学试剂。

技术领域

本发明属于有机光化学和药物化学领域，特别涉及一种光化学Fries重排合成β受体阻断剂Acebutolol中间体。

背景技术

本发明对于背景技术的描述与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。

Acebutolol是一种具有β₁-肾上腺素能受体选择性的常用心血管药物(β受体阻断剂),其可用于治疗高血压，也可用于治疗心率失常，心肌梗塞等疾病。2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚是β受体阻断剂Acebutolol合成的重要中间体，实现2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚的绿色高效合成具有重要的经济和社会价值。

关于Acebutolol中间体2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚的合成，美国专利US3726919的方法是用4-丁酰氨基苯酚与乙酰氯在苯中加热回流反应，然后将第一步产物与三氯化铝在溶剂1,1,2,2-四氯乙烷中进行重排反应而得到最终产物。使用试剂毒性和污染都较大,且成本较高，专利US 3857952，US 3928601上均有相关的报道。专利CN1970529A也报道了相关固相无溶剂合成方法，但是后处理比较繁琐，而且三氯化铝水解中产生的含氯离子和铝盐的工业废水对环境造成极大的污染，并且相关方法中的试剂毒性和污染也都较大，成本较高，反应操作较复杂。我们将绿色光化学合成法应用到2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚的制备反应中，使得该药物中间体的合成进一步环保化和绿色化。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中存在的使用试剂毒性和污染都较大，成本较高，反应操作较复杂等问题，提供一种环保和绿色化学合成方法来合成β受体阻断剂Acebutolol中间体2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚。

本发明的一种光化学Fries重排合成β受体阻断剂Acebutolol中间体，包括以下步骤：

第一步反应包括以下步骤：在反应器内投入正丁酸酐，对氨基苯酚，其中对氨基苯酚与正丁酸酐的摩尔比为1:3～1:6；优选摩尔比1：3.5，用带水剂甲苯回流水反应，升温至115℃回流脱水，回流约6～10小时左右，优选10小时，蒸馏除去带水剂；将反应物冷却，加入水作为分散剂，搅拌滴加液碱(氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)，反应生成酚盐(液碱质量百分比浓度10-30％)，然后滴加一定量的醋酸酐，其中醋酸酐与对氨基苯酚的摩尔比为1:2～1:6；优选摩尔比1：2.5；搅拌反应生成酯，冷却，过滤，重结晶；活性炭脱色，热过滤，烘干至无甲苯味；得到N-(4-乙酰氧基苯基)丁酰胺；

第二步反应包括以下步骤：向一定量的步骤(1)的产物N-(4-乙酰氧基苯基)丁酰胺投入光反应容器中并加入一定量的有机溶剂,其中有机溶剂与步骤(1)产物N-(4-乙酰氧基苯基)丁酰胺的重量比为3:1～10:1；采用一定波长的紫外-可见光(200nm～350nm)照射光反应容器，优选波长254nm紫外光照射，搅拌一定时间，加热蒸发溶剂然后进行重结晶，过滤，烘干，得到β受体阻断剂Acebutolol中间体2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚。