[发明专利]苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途，所述苯并环庚烷并吡啶化合物具有式Ⅰ结构或式Ⅳ结构：。制备方法包括：镁与N‑甲基‑4‑氯哌啶在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂；8‑氯‑5,6‑二氢‑11H‑苯并[5,6]环庚烷并[1,2‑b]吡啶‑11‑酮与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅳ。该制备方法制得的苯并环庚烷并吡啶化合物纯度高，能够实现在合成氯雷他定过程中对化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的检测监控，对提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途。

背景技术

氯雷他定(Loratadine)化学名称为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，是由美国Schering-Plough公司研发，于1988年在比利时首次上市，商品名为Clarityne（开瑞坦），用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病的治疗，是第2代H₁受体阻断药，具有长效、无中枢抑制作用或抗胆碱作用的特点。

目前，氯雷他定的主流合成路线为：

。

在上述合成过程中，由于化合物Ⅱ和格式试剂反应过程中，除了会生成中间体A外，还会产生杂质化合物Ⅰ（具有如下式Ⅰ结构）和化合物Ⅳ（具有如下式Ⅳ结构）中的至少一种，该杂质化合物的产生会降低中间体A的收率、影响中间体A的纯度，也有可能会因为分离不彻底最终作为杂质存在于终产品氯雷他定中，影响氯雷他定的纯度，因此需要在合成中间体A过程中对所述杂质化合物进行检测监控，从而控制中间体A的质量。

但是所述杂质化合物在氯雷他定的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对所述杂质化合物的合成方法，难以获得大量的、高纯度的所述杂质化合物，缺少相应的对照品，极大地影响了在合成氯雷他定过程中对所述杂质化合物的检测监控。因此，迫切需要提供一种收率高、纯度好的所述杂质化合物的制备方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，尤其是缺少化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的制备方法、缺少高纯度的化合物Ⅰ和化合物Ⅳ对照品，本发明的目的在于提供苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途，该方法制备得到的苯并环庚烷并吡啶化合物收率高、纯度好，可以提供大量的、高纯度的化合物Ⅰ和化合物Ⅳ对照品，能够实现在合成氯雷他定过程中对化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的检测监控，从而控制中间体A的质量，对提高氯雷他定原料药或其制剂的质量具有重要的意义。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种苯并环庚烷并吡啶化合物的制备方法，包括如下步骤：

格式试剂的合成：

镁与N-甲基-4-氯哌啶在引发剂作用下于第一反应溶剂中加热进行反应，得到格式试剂；

化合物Ⅰ和化合物Ⅳ的合成：

8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮（式II）与所述格式试剂于第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ和化合物Ⅳ，反应温度为0℃~70℃。

优选的是，在所述格式试剂的合成的步骤中，所述引发剂包括1，2-二溴乙烷、碘中的至少一种，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、乙醚中的至少一种，反应温度为40℃~100℃，所述引发剂与所述镁的摩尔比为0.01~1。