[发明专利]一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，属于药物制剂技术领域。该制备方法重新确定了抗氧剂的加入方式、配液温度等，制得的样品能够在生产、灭菌、存储过程中保持良好的稳定性。在不添加助溶剂的情况下，该制备方法能够提高依达拉奉的溶解度，同时保证制得的药物组合物产品安全有效、质量稳定，且适于工业化应用。

技术领域

本发明涉及一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

依达拉奉，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式为C₁₀H₁₀N₂O，是一种脑保护剂(自由基清除剂)。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

依达拉奉的结构式如下：

2-氨基乙磺酸，又称牛磺酸，分子式为C₂H₇NO₃S。2-氨基乙磺酸应用广泛，是调节机体正常生理活动的活性物质，具有消炎、镇痛、维持机体渗透压平衡、维持正常视觉功能、调节细胞钙平衡、降血糖、调节神经传导、参与内分泌活动、调节脂类消化与吸收、增加心脏收缩能力、提高机体免疫能力、增强细胞膜抗氧化能力、保护心肌细胞等广泛的生物学功能。

2-氨基乙磺酸的结构式如下：

依达拉奉最先于2001年6月在日本以注射剂的剂型上市，商品名为Radicut；该药是临床上第一个用于治疗急性脑梗死的自由基清除剂。但研究结果表明，单独使用此药存在一定的副作用，比如肾功能衰竭、急性过敏反应、肝功能障碍、血小板减少等不良反应(Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery,2006,1,85-93)。CN102526035A公开了依达拉奉和2-氨基乙磺酸在治疗脑血管疾病方面具有协同作用，二者复合用药时，不仅能提高治疗效果、降低依达拉奉的给药剂量，同时也能减轻依达拉奉的毒副反应。

CN102526035A中公开的复方依达拉奉注射液，属于终端灭菌产品。利用上市商品Radicut的处方中使用的pH调节剂和抗氧剂盐酸半胱氨酸，发现在高温条件下样品稳定性略差，在终端灭菌后，样品会发生pH值下降、有关物质增加的现象，而较高的杂质水平也可能会增加样品在长期贮存过程中产品质量变差的风险。CN101933899A中公开了一种单方依达拉奉注射液，为克服依达拉奉溶解性差、易氧化等缺点，另外添加了助溶剂丙二醇，并重新筛选了抗氧剂。此外，Radicut和CN101933899A中的制剂制备过程中均使用了活性炭，不符合一致性评价要求中“注射剂生产中不建议使用活性炭”的要求。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法。该制备方法重新确定了抗氧剂的加入方式、配液温度等，制得的样品能够在生产、灭菌、存储过程中保持良好的样品稳定性。在不添加助溶剂的情况下，该制备方法能够提高依达拉奉的溶解度，同时保证制得的药物组合物产品安全有效、质量稳定，且适于工业化应用。

本发明采用的技术方案如下。

本发明提供一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)取注射用水，加入枸橼酸、枸橼酸钠，溶解，调pH至3.0-4.5；

(2)将步骤(1)得到的溶液加热至50-60℃，加入20％-80％处方量的焦亚硫酸钠，溶解，再加入依达拉奉，全部溶解；

(3)待步骤(2)得到的溶液冷却，再加入剩余处方量的焦亚硫酸钠、氯化钠，全部溶解，加注射用水至全量。