[发明专利]一种乐伐替尼的合成方法

说明书

本发明涉及一种乐伐替尼的合成方法，以2‑氯‑4‑羟基苯甲酸甲酯和4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺为起始原料，经取代反应得到4‑[3‑氯‑4‑甲氧羰基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺，再进行碱解反应得到4‑(3‑氯‑4‑羧基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺，最后与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)发生Curtius重排反应，继而与环丙胺反应一锅法得到乐伐替尼。本发明提供了合成乐伐替尼的新方法，该方法反应步骤简洁，原料简单易得，操作简单，生产成本低。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种乐伐替尼的合成方法。

背景技术

乐伐替尼(仑伐替尼，Lenvatinib)是日本卫材(Eisai)公司研发的一种口服多靶点赖氨酸激酶抑制剂，主要靶点有表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体以及其他受体酪氨酸激酶等，通过作用于多个信号通路控制肿瘤生长、抑制肿瘤血管生成，以达到阻止肿瘤进展、促进肿瘤死亡的目的。最早于2015年获FDA批准用于甲状腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌的治疗，乐伐替尼具有效率高、起效快、副作用的特点。2018年9月4日，仑伐替尼在国内获批进口(商品名：乐卫玛)，是中国第二个上市的肝癌一线靶向治疗药物。在国家发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》中，仑伐替尼和索拉非尼被列为晚期肝细胞癌一线疗法，目前国内已有多家企业递交仑伐替尼仿制药上市申请。

乐伐替尼的化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，CAS登记号为417716-92-8，结构式如下：

目前已公开报道的乐伐替尼合成方法主要有如下几条：

一、化合物专利WO0232872公开的合成方法是以4-氨基-3-氯苯酚(1)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)为起始原料，在碱性条件下进行取代反应得到中间体(3)，再与氯甲酸苯酯缩合，最后与环丙胺进行酯的胺化反应得到乐伐替尼。其他专利CN106660964、CN109824590、CN110283122、CN111349045、WO2019092625也是采用此方法合成乐伐替尼，合成路线如下：

该工艺路线第一步反应不完全，收率较低，所得中间体(3)纯度较低，生产不易操作。第二步反应过程中用到氯甲酸苯酯，会产生大量气体，生产放大有一定危险性，安全性较低，同时反应温度需控制在-15度，生产放大不易控制。

二、专利WO2005044788、WO2005063713、WO2006030826、WO2006137474公开了另一种合成方法，以4-氨基-3-氯苯酚(1)为起始原料，先与氯甲酸苯酯缩合，再与环丙胺进行胺解反应得到脲基中间体(6)，最后再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)在碱性条件下发生亲核反应，得到乐伐替尼。合成路线如下：

此合成工艺将苯酚类化合物作为乐伐替尼的中间体，容易氧化，不易储存。其次此路线也用到毒性较大的氯甲酸苯酯，生产放大的安全性较低。

三、中国专利CN104876864公开的合成方法是4-氨基-3-氯苯酚(1)为起始原料，先对氨基进行Boc保护，而后与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)进行取代反应，继而脱Boc保护基，得到中间体(3)的盐酸盐，最后在CDI的作用下与环丙胺反应，一锅法制备乐伐替尼。合成路线如下：

该路线针对化合物专利WO0232872路线的缺点，采用Boc对氨基进行保护，减少分子结构中NH和OH基团在取代反应产生不同位置的竞争性副反应，从而避免杂质产生，但也由此增加了反应步骤和纯化操作，降低了整个路线的收率；最后采用一锅法制备乐伐替尼，容易产生较多杂质。